非特异性免疫和特异性免疫
当抗原体或其他异物进入体内时,刺激机体产生两种免疫应答:①对入侵病原体迅速产生防卫作用的固有性免疫应答。这是机体在长期种系发育与进化过程中逐渐建立起来的一系列天然防御机制,该免疫应答对病原体均有吞噬和杀伤作用,称之为非特异性免疫(non-specific immunity)。非特异性免疫在抗感染中发挥重要作用。②产生适应性免疫应答,该免疫应答是机体在个体发育过程中接触某种特异性抗原而产生的应答过程,是T细胞和B细胞等对特异性抗原的反应,称之为特异性免疫(specific immunity)。特异性免疫在防止机体再感染中起主导作用。当病原体入侵体内时,首先是非特异性免疫机制发挥作用,进而特异性免疫起作用。非特异性免疫是特异性免疫的基础,特异性免疫可显著增强非特异性免疫的功能。
(一)非特异性免疫
非特异性免疫又称先天性免疫,它受遗传控制,作用广泛,无特异性,又称为天然免疫(干扰素例外)。以下仅阐述非特异性免疫的主要组成成分和功能。
1.屏障结构 皮肤、黏膜及附属物,血脑屏障、胎盘屏障和血睾屏障等,是机体阻止病原体和其他异物进入体内的天然屏障。
(1)皮肤、黏膜及附属物的作用。健康完整的皮肤、黏膜及附属物,通过多种功能而成为机体防御病原体的第一道防线:①皮肤表面覆盖多层鳞状上皮细胞,由坚实的间质连接,能阻挡大多数病原体和其他有害物质的侵袭。皮肤、黏膜的屏障作用若被破坏或减弱,机体抗感染的能力降低,如大面积烧伤可引起严重的继发感染。机体受到寒冷和有害气体刺激,呼吸道黏膜屏障作用减弱,此时病原体入侵就容易发生气管炎、支气管炎和肺炎等疾病。②分泌杀菌和抑菌物质,汗腺分泌的乳酸和皮脂腺分泌的脂肪酸可抑制细菌和真菌的生长,胃液中的胃酸和肠道腺体分泌的多种蛋白水分解酶都有杀菌和抑菌作用,存在于唾液、泪液、乳汁及鼻腔、气管分泌液中的溶菌酶对革兰阳性菌有明显的溶解作用。③正常菌群对致病菌的抑制作用,寄居在人体皮肤、口腔、肠道和阴道中的正常菌群,通过营养竞争的方式或利用其代谢产物使病原菌的生长受到抑制,如肠道中的大肠杆菌分解糖类过程中产生的酸可抑制痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌等病原菌的生长。在临床治疗中,不适当地大量或长期使用广谱抗生素,有可能抑制或杀灭大部分正常菌群,导致菌群失调和某些耐药菌株或真菌在体内繁殖致病。因菌群失调所致的疾病称为菌群失调症或二重感染。④M细胞(microfold cell)的作用,M细胞分布于肠黏膜上皮细胞间,是一种特化的抗原转运细胞,具有高度的非特异性酯酶活性。通过肠黏膜刷状缘微绒毛对病原体等外来抗原物质吸附或经M细胞表面蛋白酶作用后被摄取,抗原物质穿过M细胞进入黏膜下结缔组织以诱导产生特异性免疫应答。
(2)血脑屏障:由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和壁外的星状胶质细胞构成,能阻挡血液中的病原菌和其他大分子病原体及其毒性产物进入脑组织及脑室,从而保护中枢神经系统。血脑屏障随个体发育而逐渐成熟,婴幼儿期发育不完善,故较易发生脑膜炎、脑炎等中枢神经系统疾病。
(3)血胎屏障:由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成,在正常情况下可防止母体感染的病原体及其有害产物进入胎儿体内。妊娠早期,此屏障发育尚未完善,若在此期间孕妇发生某些病毒(如风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒等)感染,则病毒有可能通过胎盘侵入胎儿,造成畸形、流产或死胎。
2.吞噬细胞和自然杀伤细胞等的作用 当病原体突破机体的屏障结构进入体内时,在血液和组织中首先由吞噬细胞和自然杀伤细胞等将其吞噬和杀灭。吞噬细胞包括血液中的中性粒细胞、单核细胞和分布在组织器官中的巨噬细胞(macrophage,Mφ)等。
(1)中性粒细胞和单核细胞的作用:循环着的中性粒细胞(neutrophil)和单核细胞(monocyte)具有吞噬和消化细菌以及衰老细胞的功能。在骨髓中贮备的成熟中性粒细胞数为外周血液中的15~20倍。在机体需要时,贮存的中性粒细胞可大量进入循环池。炎症时,由于炎症产物的作用使骨髓内贮存的中性粒细胞大量释放,导致外周血液的中性粒细胞数显著增高,有利于更多的中性粒细胞进入炎症区域。中性粒细胞在血管内停留的时间平均只有6~8h,一旦进入组织就不再返回血液。
单核细胞从骨髓进入血液时尚未发育成熟,在血液中停留2~3d后迁移入组织中继续发育成Mφ。Mφ具有游走的能力。此外,体内还有些Mφ定居于组织内,如定居肝中的库普弗细胞、脑内的小胶质细胞、骨中的破骨细胞、胸腺中的胸腺Mφ等。Mφ的体积大,细胞内溶酶体颗粒和线粒体的数目多,具有比中性粒细胞更强的吞噬能力,吞噬细菌的量可为中性粒细胞的5倍。Mφ的溶酶体还含有大量的酯酶,可消化细菌的脂膜。外周血和骨髓中贮存的单核细胞数均较中性粒细胞少。
中性粒细胞和单核细胞具有的变形、游走、趋化和吞噬等特性是执行其功能的生理基础。中性粒细胞和单核细胞通过其伪足做变形运动,穿过毛细血管壁的过程称为白细胞渗出。渗出到血管外的中性粒细胞和单核细胞可在组织内游走,在某些化学物质吸引下迁移到炎症区发挥其生理作用。中性粒细胞和单核细胞循某些化学物质运动的能力称为趋化性(chemotaxis)。能吸引中性粒细胞和单核细胞发生定向运动的化学物质称为趋化因子(chemokine)。体内衰老细胞的降解产物、炎症组织分解产物、细菌毒素和细菌、补体的活化产物C5a、某些细胞因子如IL-1和IL-8等均具有吸引吞噬细胞聚集的作用。中性粒细胞和单核-巨噬细胞循这些物质的浓度梯度游走到炎症部位,将细菌等异物吞噬,故又称二者为吞噬细胞。中性粒细胞和单核-巨噬细胞的吞噬具有选择性。正常细胞表面存在排斥吞噬的保护性蛋白,故不被吞噬;坏死的组织和外源性颗粒,因缺乏相应的保护机制而易被吞噬。通常情况下,这两种细胞的主要功能是将体内衰老或凋亡的细胞碎片以及抗原—抗体复合物(抗体与特异性抗原结合形成的复合物,易被吞噬细胞识别或显示相应的免疫功能)等吞噬。
未活化的Mφ与中性粒细胞相比,吞噬杀菌作用相对较弱。当Mφ被细菌的脂多糖或干扰素γ(interferonγ,IFN-γ)等细胞因子激活后,可对胞内寄生菌产生强大的杀灭作用。Mφ杀伤肿瘤细胞的作用甚微,但被IFN-γ或细菌的脂多糖激活后,能与肿瘤细胞膜融合,直接将胞内的溶酶体内容物转移到肿瘤细胞内,也可在活化后释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα,TNF-α)等细胞毒性物质,杀伤溶解肿瘤细胞。活化的Mφ可分泌多种细胞因子和其他炎性介质,如白细胞介素1(interleukin 1,IL-1)、IL-12、IFN-γ和TNF-α等,感染部位产生适量的上述细胞因子和炎性介质所引发的炎症反应对机体是有利的,可产生抗感染的作用。
活化的Mφ产生的细胞因子具有重要的免疫调节作用,如IL-1可促进B细胞的增殖分化,IL-12激活NK细胞,增强其杀伤活性,IL-6促进T细胞分化等。单核—巨噬细胞能对摄取的一部分病原体进行消化、加工和处理,并将抗原信息(抗原小片断)提供给T细胞识别,故又称之为抗原提呈细胞(抗原提呈细胞还包括B淋巴细胞和存在于组织中的树突状细胞等)。
中性粒细胞和单核-巨噬细胞内均含有大量溶酶体酶(过氧化氢酶和溶菌酶等),能将吞噬入细胞的细菌或组织碎片水解和消化。中性粒细胞还可使入侵的细菌被包围在组织局部,防止病原体在体内扩散。当中性粒细胞吞噬数十个细菌后,其本身即解体,释放的各种溶酶体酶又可溶解周围组织而形成脓液。
(2)自然杀伤细胞:NK主要分布在外周血和脾脏。NK细胞可非特异性地杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞,在机体早期抗病毒感染和非特异性杀伤突变细胞的过程中具有重要作用。NK细胞可直接杀伤肿瘤细胞,是一类在早期抗肿瘤免疫机制中起重要作用的效应细胞。体内多种细胞因子如IL-2和INF-γ等均可活化NK细胞。活化的NK细胞可产生IL-1、INF-γ和TNF等细胞因子对免疫功能进行调节,所以,NK细胞也是重要的免疫调节细胞。
(3)嗜酸性和嗜碱性粒细胞的作用:嗜酸性粒细胞有较弱的吞噬能力。其主要作用是限制嗜碱性粒细胞和肥大细胞在速发型过敏反应中的作用和参与对蠕虫的免疫反应。在免疫球蛋白E(IgE)和补体C3的作用下,嗜酸性粒细胞借助细胞表面的Fc受体和C3受体黏着于蠕虫上,继之释放其所含颗粒内的碱性蛋白和过氧化物酶等以损伤蠕虫虫体。故当机体发生过敏反应及寄生虫感染时,常伴有嗜酸性粒细胞增多。(https://www.daowen.com)
嗜碱性粒细胞胞质中有较大的碱性颗粒,颗粒内含肝素、组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子A和过敏性慢反应物质等多种生物活性物质。嗜碱性粒细胞释放的肝素通过抗凝血作用使血管内血流通畅,有利于吞噬细胞到达抗原入侵部位而将其破坏。组胺和过敏性慢反应物质可使毛细血管壁通透性增加,局部充血水肿,并可使支气管平滑肌收缩,从而引起荨麻疹、哮喘等过敏反应症状。此外,嗜碱性粒细胞被激活时释放的嗜酸性粒细胞趋化因子A,吸引嗜酸性粒细胞聚集于局部,以限制嗜碱性粒细胞在过敏反应中的作用。
3.细胞因子的作用 单核—吞噬细胞分泌的多种单核因子和淋巴细胞分泌的多种淋巴因子以及体内组织中的树突状细胞和其他细胞分泌的细胞因子,合称为细胞因子(cytokine),如TNF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、趋化性细胞因子、转化生长因子β、INF和血小板源性生长因子等,这些细胞因子调节机体免疫应答和炎症反应的持续时间,彼此互相影响,在分子水平对机体发挥保护作用。
4.体液和组织液中的免疫物质 补体(complement,C)、IFN和溶菌酶是存在于正常人血清与组织液中的免疫物质。
(1)补体:补体是一组经活化后具有酶活性的蛋白质,由30多种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成,称为补体系统。补体广泛参与机体抗感染免疫以及免疫调节过程,也可能介导免疫病理的损伤性反应。体内多种组织细胞均能合成补体蛋白,其中肝细胞和Mφ是产生补体的主要细胞。
补体活化后具有多种作用。①溶解靶细胞:补体活化后可使细菌和细胞溶解,如革兰阴性菌、支原体和包膜病毒以及异体红细胞和血小板等。②调理作用:补体的调理作用是指补体活化产物C3b、C4b和iC3b与病原体等颗粒性物质结合后,可促进吞噬细胞对病原体吞噬的作用。③免疫黏附与清除免疫复合物:免疫黏附是指免疫复合物活化补体后,通过C3b或C4b粘附于具有补体受体的红细胞、血小板或某些淋巴细胞上,形成较大的聚合物,易被吞噬细胞吞噬与清除。④引起炎症反应:C3a、C4a和C5a等具有过敏毒素的作用,可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞及平滑肌上相应的受体结合,使其释放组胺等活性介质,增加毛细血管的通透性,引起血管扩张、平滑肌收缩和局部水肿等炎症反应。C3a和C5a等是趋化因子,使吞噬细胞向组织损伤或炎症部位集中,对入侵病原体进行吞噬清除,同时亦引起炎症反应。⑤免疫调节作用:补体对免疫应答的各个环节可发挥调节作用,如C3促进抗原的提呈,C3b加强B细胞增殖分化为浆细胞等。
(2)干扰素:干扰素是机体受病毒或其他干扰素诱生剂刺激,由单核—巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞等多种细胞产生的一组糖蛋白,具有广谱的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。
(3)溶菌酶:溶菌酶主要来源于巨噬细胞,广泛存在于泪液、唾液、乳汁、肠液、尿液、血清以及吞噬细胞的溶酶体颗粒中。溶菌酶对革兰阳性菌具有溶解作用。
(二)特异性免疫
特异性免疫是机体在个体发育过程中接触某种特异性抗原而产生的应答过程。抗原(antigen)是指能与T细胞和B细胞膜上受体结合,促进其增殖、分化,产生抗体或致敏淋巴细胞,并与之结合进而发挥免疫效应的物质。特异性免疫与非特异性免疫相比,具有以下特点:①高度的选择性,即只针对引起免疫应答的同一抗原起作用;②记忆性,免疫记忆是指免疫细胞在初次接触某种特异性抗原后,可保存免疫记忆信息,当再遇到同样的抗原物质时能增强或加速发挥特异性免疫反应;③异质性,特异性免疫可通过T淋巴或B淋巴细胞对相应的抗原性异物分别产生应答;④可转移性,将免疫效应细胞或抗体输入无免疫力的个体,可使这些个体获得相应的免疫力。
特异性免疫可分为正免疫应答和负免疫应答两种类型,前者是指对非己抗原产生排斥效应,如抗感染免疫和抗肿瘤免疫;后者是指对自身抗原处于不应答状态,形成免疫耐受。无论是正免疫应答或负免疫应答,都是维持机体内稳态的重要机制。免疫应答根据参与的细胞类型和效应机制,又可分为由B细胞介导的体液免疫应答和由T细胞介导的细胞免疫应答。在不同的病原体所引起的感染中,两种免疫形式所起的作用不尽相同,通常以其中之一占优势。体液免疫主要同细胞外的病原体及其毒素发生反应,细胞免疫则主要对细胞内寄生病原体起作用。在抗肿瘤免疫中,以细胞免疫作用为主。
1.细胞免疫 细胞免疫是指T细胞接受抗原刺激后,分化为效应T细胞所发挥的特异性免疫效应。参加的细胞主要包括抗原提呈细胞和T细胞。T细胞是一个相当复杂的异质性细胞群,根据功能不同可分为辅助性T细胞(Th)、杀伤性T细胞(如细胞毒T细胞)和记忆性T细胞等亚群。T细胞在抗原提呈细胞提供的抗原信息作用后而活化,主要的生物学效应如下。
(1)抗细胞内病原体感染和抗肿瘤:细胞免疫主要作用于细胞内病原体感染和抗肿瘤。在特异性免疫建立以前,非特异性免疫对细胞内菌感染的影响不大,其原因是细菌寄生在细胞内,体液中的免疫分子发挥不了作用,吞噬细胞虽能对之进行吞噬,但细菌能抵抗吞噬细胞的杀灭和消化作用。Th1通过活化Mφ和释放各种活性因子,可将细胞内病原体彻底清除。细胞毒T细胞是杀伤细胞内寄生病原体和肿瘤的主力细胞,其机制包括:①通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的肿瘤抗原并与其结合,继之激活和溶解肿瘤细胞;②分泌多种细胞因子如TNF、IFN-γ等间接杀伤肿瘤细胞。T细胞既可直接杀伤肿瘤细胞,又可通过释放细胞因子以增强Mφ和NK的杀伤作用。此外,T细胞还参与移植排斥反应。
(2)产生细胞因子:Th2通过产生多种细胞因子(IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等),协助和促进B细胞增殖和分化为浆细胞以产生抗体。记忆性T细胞是对特异性抗原具有记忆能力和寿命较长的T细胞,当再次受到相同抗原刺激后,可迅速活化、增殖、分化为效应细胞,通过分泌多种细胞因子而参与机体的免疫反应。
2.体液免疫 B淋巴细胞经未被吞噬的病原体和异体蛋白等抗原刺激后,通过T细胞提供的辅助刺激信息和细胞因子的作用使之充分活化,进行克隆扩增并转化为浆细胞,后者分泌抗体以参加体液免疫。抗体(antibody)与相应的抗原特异性结合以表现其免疫功能。体内具有抗体活性的球蛋白通常称为免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)。Ig可分为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE五类,其作用分别是:①IgG是机体主要的抗感染抗体,抗病毒、抗毒素和多数抗菌抗体均属于IgG类,目前发现很多自身抗体也属IgG类。因此,在中和毒素、抗细菌和抗病毒方面,IgG类抗体起着重要的作用。IgG是惟一能通过胎盘的Ig,对防止新生儿感染起重要作用。②IgM在个体发育中合成最早,胎儿晚期已能合成。IgM是机体早期重要的抗感染性抗体,其活化补体的能力较IgG强,能促进杀菌、溶菌和调理吞噬等作用。此外,天然的ABO血型抗体是IgM类。③IgA分为血清型和分泌型两种。分泌型IgA(sIgA)主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜表面和唾液、泪液、初乳及黏膜相关的分泌液中,是机体局部黏膜抗感染的重要因素。sIgA在婴儿出生后半年左右形成,在出生后的一段时间主要通过从母乳中获取sIgA,这对婴幼儿抵抗呼吸道和消化道病原体感染有重要作用,故要大力提倡用母乳喂养婴儿。血清型IgA可发挥调理吞噬作用和中和毒素作用。④IgE在种系进化中最晚出现且是血清中含量最低的一类,也是血清中最不稳定的一类Ig。在过敏性疾病和某些寄生虫感染的患者血清中,IgE抗体含量显著提高。⑤IgD出现较晚、含量低,功能尚不清楚。
此外,个体出生后通过接种各种菌苗和疫苗使机体产生免疫力,对许多传染性疾病具有预防作用。随着分子生物学研究的进展,现已研究出乙型病毒肝炎DNA疫苗和治疗其他因DNA基因突变所致的免疫缺陷症。
综上所述,机体通过特异性和非特异性免疫应答机制,有效地阻止了病原体的侵入和其他有害生物性分子对机体的损伤,并及时地清除体内衰老或发生突变的细胞,进而有效地维护内稳态和保证体内各种生命活动的正常进行。