固有免疫应答机制的演化
固有免疫是在长期进化过程中逐渐发展起来的，有些防御机制起源于单细胞生物，而有些则是在多细胞生物中进化形成出现的，而且一些单细胞生物的防御机制在人类免疫防御中亦发挥着重要作用。
（一）起源于单细胞生物的机制
1．抗微生物肽 抗微生物肽（antimicrobial peptides，AMPs）是一类相对保守的固有免疫成分，存在于自原核生物至哺乳动物的几乎所有生物体内，这类具有抗生素与免疫调节剂双重作用的免疫分子可以直接导致微生物的损伤和破坏，对于单细胞生物抵御病毒及其他同类生物的侵袭具有重要的防御意义。
2．RNA干涉及其他核酸水平的干涉 RNA干涉（RNA interference，RNAi）是基于双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）识别和沉默基因的一种进化过程中高度保守的防御机制，主要是通过dsRNA诱导同源mRNA降解或翻译阻滞从而导致转录后基因沉默。当来源于病毒、转座子或生物体根据异常RNA合成的dsRNA出现时，Dicer酶将长的dsRNA 切割成短的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）双链片段；之后siRNA 解离成2条单链RNA-信使链和引导链，信使链被降解，引导链诱导形成RNA 诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）；RISC中的引导链能够识别同源靶标RNA，导致靶标RNA降解或翻译阻滞，从而通过基因沉默的方式抑制病原体的生物合成，形成对病原体的免疫。真核生物本身存在一种与siRNA 类似的小RNA（microRNA，miRNA）。miRNA是内源基因编码的20～23个核苷酸长度的单链非编码RNA，是70～90个碱基的miRNA前体经Dicer酶切割后形成，具有高度保守性，在真核生物转录后基因表达调控中有着广泛作用。近来发现miRNA可以直接识别病毒来源的DNA，从而诱导其被切割而实现抗感染，具有潜在的免疫防御效力，但miRNA的免疫防御机制还有待深入研究。
在原核生物中存在一种成簇的规则间隔的短回文重复序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR），其间隔序列（spacers）来源于以前攻击过细胞的病毒DNA。CRISPR旁有CAS（CRISPR-associated）基因存在，可以编码CAS核酸酶，对靶DNA进行切割。CRISPR／CAS系统是原核生物抵抗外源侵略的一种免疫防御系统，通过CRISPR-RNA（crRNA）发挥CRISPR干涉作用（CRISPR interference，CRISPRi），其作用方式有些类似于真核细胞中RNAi。CrRNA来源于CRIPSR转录序列中的间隔序列，可以特异性识别入侵的外源性核酸，并与CAS蛋白结合形成识别外源核酸的核糖核苷酸复合物，指导CAS核酸酶特异性识别和切割外源核苷酸。CRISPR的间隔序列来源于外源病毒DNA，所以严格来说CRISPR／CAS系统是一个适应性免疫系统。
3．核酸修饰识别 这是一种基于核酸修饰的免疫防御机制，进化上高度保守，主要通过识别DNA甲基化来区分“自我”和“非我”成分。宿主DNA在特定序列上发生甲基化修饰，从而免于被限制性酶消化降解，而非甲基化的外源DNA则被限制酶所摧毁。在高等真核细胞，DNA通常被甲基化，主要被用于调节基因组结构和基因表达，哺乳动物DNA 胞嘧啶甲基转移酶可能来源于原核限制性甲基转移酶。脊椎动物免疫细胞通过TLR9（Toll-like receptor 9）将细菌DNA 中的非甲基化CpG 序列视为“非我”成分加以识别。与微生物DNA相比，哺乳动物DNA含有更多的甲基化或其他修饰的核酸序列，哺乳动物的模式识别受体TLR3、TLR7和TLR8能够识别这种差异，并产生免疫防御。
4．利他死亡 生物体抵抗感染不仅与自身个体水平相关外，还与群体水平密切相关。程序性死亡（programmed cell death，PCD）在从细菌和单细胞真核细胞到植物和动物等物种的生命周期中都具有重要作用。细菌和真核细胞通过细胞自杀死亡能够将病原体局限于感染细胞内，从而使得余下细胞有更好的机会免于感染。在细菌中，这一机制称为噬菌体排斥或顿挫型感染。在动物细胞，最普遍的程序性细胞死亡是半胱天冬酶（Caspase）的酶联反应导致的凋亡。在细胞应激或细胞内成分（尤其是线粒体和DNA）损伤时，无活性的半胱天冬酶能够被激活从而诱导细胞凋亡，是机体自稳维持的潜在机制。从秀丽线虫到人类，凋亡都是一个保守的防御机制。(https://www.daowen.com)
（二）起源于多细胞生物的机制
1．模式识别 铲除病原体的第一步就是识别病原体。一种经济有效的识别方式是识别所有或多数微生物的共有特征，而不是单一病原微生物。微生物有许多保守的、在多细胞生物中不存在的共有的特征性模式分子，如碳水化合物中丰富的甘露糖、革兰阴性菌细胞壁的脂多糖（LPS）成分、革兰阳性菌细胞壁的肽聚糖、DNA 甲基化模式和病毒dsRNA。这些特征性模式分子即为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），能够被以细胞受体或分泌蛋白形式表达的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）所识别。其中，最常见的PRR是凝集素受体、清道夫受体和Toll样受体（TLR）。免疫细胞可通过表达在细胞表面的PRR 对细胞外配体进行模式识别，并被激活，介导细胞吞噬、炎症、抗病毒等生物学效应。可溶性模式识别分子则可以识别细胞内的配体信号，并进一步激活细胞，介导炎症和抗病毒等生物学效应。除了微生物外，凋亡细胞、损伤细胞和恶性转化细胞等也能够通过模式识别被固有免疫细胞所识别。
2．吞噬作用 在病原体被识别之后，下一步的防卫措施就是摧毁或减少病原体，而吞噬作用是摧毁病原体的重要机制。吞噬作用在单细胞生物体就已经出现，但此时吞噬作用仅仅是一种营养手段；而在动物才将吞噬作用转化为一种防御和维持平衡的机制。细胞表面的吞噬性PRR识别病原体和凋亡细胞后，可诱导细胞骨架发生改变，导致在被识别的颗粒性物质周围形成延伸，并最终将颗粒性物质包闭，形成吞噬体；吞噬体与溶酶体融合后形成吞噬溶酶体，酸化的吞噬溶酶体内的病原体或凋亡细胞被消化。动物免疫细胞与变形虫拥有许多相似的吞噬特征，能够吞噬和消化微生物；但动物免疫细胞也有一些新的能力，如分泌细胞因子等预警体内其他细胞有病原体入侵；吸引其他免疫细胞到入侵部位参与共同防御；分泌抗微生物肽和活性氧产物（ROS）杀灭细胞外的微生物等。
3．缺失自我的识别 缺失自我（missing self）是生物体识别病原体的另一重要策略。在高等脊椎动物，MHCⅠ类分子被认为是“自我”标志，NK细胞可以通过这一标志进行免疫监测。NK细胞表达多种激活受体，可以识别病原体、恶性转化以及病毒感染细胞，启动激活信号，促进NK 细胞活化。NK 细胞表面也表达识别自我标志MHCⅠ类分子的抑制性受体，启动抑制信号，抑制NK 细胞的活化。NK 细胞是否对靶细胞产生攻击，依赖于激活信号和抑制信号的平衡。高表达MHCⅠ类分子能够保护细胞免受NK细胞攻击，而缺失自我标志则引导NK细胞进行攻击。MHCⅠ类分子在恶性转化和病毒感染细胞中往往减少，这就使得NK细胞能够及时发现和清除这些细胞，有效维持机体平衡。缺失自我的识别策略不仅仅局限于NK细胞，固有免疫系统的其他细胞亦有使用，如吞噬细胞对吞噬自我细胞没有反应，而对吞噬的外源细胞有活化反应。
4．补体及其他级联系统 酶的体液级联系统，如补体，是多细胞生物才具有的新型防御机制。在脊椎动物，主要有三类补体级联途径：经典途径、凝集素途径和替代途径。补体的许多成分是蛋白酶，它们彼此之间按顺序切割。补体激活最关键的步骤是C3b结合到靶标上。补体激活后形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC），在细胞膜表面打洞，从而导致细胞死亡。补体系统不仅在防御中起重要作用，而且也是生物体自我监控的必备工具，参与免疫复合物、异常和凋亡细胞以及细胞碎片的清除；而且一些补体成分能够直接促进细胞增殖，故补体成分也是正常组织再生和发育所必需的。
在无脊椎动物，也有一种替代的基于酚氧化酶的级联系统。当模式识别蛋白结合到LPS、肽聚糖和其他微生物产物后，会激活丝氨酸蛋白酶级联反应，使酚氧化酶的前体转化为活性形式。酚氧化酶催化酚氧化为醌类化合物，随后非酶促聚合成黑色素。醌类化合物和黑色素均具有抗菌特性。酚氧化酶级联系统与补体系统非常相似，但又相互独立。
凝血系统是一个通过诱捕微生物和触发炎症反应来发挥保护作用、防止感染的另一级联系统。血小板能够通过传递趋化因子、抗菌肽到血管损伤部位，从而帮助防止感染，这也解释了为什么血小板减少患者其感染的风险显著增加。在无脊椎动物中，凝血可能与免疫力更相关，如在马蹄蟹中，血细胞表面启动凝血级联的丝氨酸蛋白酶也是LPS的模式识别蛋白。