肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族
TNF超家族由大约20个Ⅱ型跨膜蛋白组成，包括TNF-α、TNF-β（又称为淋巴毒素-α，lymphotoxin-α，LT-α）、Fas配体（FasL）、CD40配体（CD40L）、一个增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）、TNF相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）、TNF 样凋亡弱诱导分子（TNF-like and weak inducer of apoptosis，TWEAK）、B淋巴细胞刺激物（B-lymphocyte stimulator，BLyS）、LIGHT（淋巴毒素同源物，呈现为诱导性表达，与HSV 糖蛋白D竞争一个T淋巴细胞表达的受体-疱疹病毒进入介导体［herpesvirus entry mediator，HVEM］）、CD27 配体（CD27 ligand，CD27L）、CD30配体（CD30 ligand，CD30L）、OX40配体（OX40 ligand，OX40L）、4-1BB配体（4-1BB ligand，4-1BBL）、ED1、RANKL（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）。这些分子统称为TNF超家族（TNF superfamily，TNFSF），其受体则为TNF受体超家族（TNF receptor superfamily，TNFRSF）。
20世纪60年代和70年代，TNF-α和淋巴毒素首先被描述，80年代用纯化或基因重组蛋白深入研究其功能，接下来15年间使用大规模测序发现了许多TNF超家族中的其他成员。TNF超家族成员常出现功能重叠，但是也表现出许多差异。目前认为，除了在固有免疫和适应性免疫中承担重要角色，TNF超家族在发育和器官生成中也有着关键作用。TNF家族的主要功能包括：调控炎症和免疫应答；为次级淋巴器官发育提供关键信号；促进淋巴细胞和髓系细胞群的发育和成熟；通过AICD清除和维持白细胞稳态；建立免疫细胞和实质细胞或内皮细胞之间的联系。
TNF配体及其受体超家族与人类疾病有重要相关性，尤其是类风湿性关节炎和炎症性肠病。实际上，TNF-α不恰当的生成与许多急性或慢性炎症性疾病相关。TNF家族中其他成员的基因突变也可能引起相应临床症状。
TNF超家族最易识别的结构特征是三聚体化，除了APRIL／BLyS和淋巴毒素-α／β2之外其他成员都是同源三聚体。三聚体化的关键是C端一个保守的150氨基酸长度的TNF同源域（TNF-homology domain，THD），不同THD共有一个几乎相同的β折叠果酱卷样复合体。THD三聚体化创造了非常稳定的疏水结构以利于和受体结合。
TNF受体超家族主要是Ⅰ型跨膜蛋白（胞外区N 端，胞内区C端），也有Ⅲ型跨膜蛋白（缺少一个信号肽）。所有TNF受体超家族成员的胞外区都有数个富含半胱氨酸的结构域（cysteine-rich domains，CRDs），典型的TNF受体含有6个半胱氨酸残基。许多膜型受体通过蛋白酶酶切作用形成可溶性受体，还有的通过选择性剪切形成可溶性受体。有些可溶性受体具有生物学活性，如成为相应配体的受体拮抗剂或者成为配体运输器。
1．TNF-α 新合成的TNF-α前体表达于浆膜，被TNF-α转化酶（TNF-αconverting enzyme，TACE）酶切胞外区后释放成熟的单体，形成同源三聚体存在于循环中。很多理化因素和生物因素能够刺激多种细胞产生TNF-α，包括免疫细胞（B细胞、T细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、NK 细胞、中性粒细胞和肥大细胞）；非免疫细胞（星形胶质细胞、成纤维细胞、颗粒细胞、角质细胞、神经元、成骨细胞、视网膜色素上皮细胞、平滑肌细胞和精原细胞）以及许多肿瘤细胞，不过TNF-α的首要来源是单核细胞和组织巨噬细胞。TNF-α的表达受到转录水平、转录后水平以及下游介质等多个水平的调控。
TNF-α的生物功能包括：调节多种细胞的生长、分化和代谢；通过刺激脂肪分解、抑制脂肪细胞的脂蛋白酶活性以及刺激肝脂肪生成造成恶病质；在恶性细胞、转化细胞、病毒感染细胞、T淋巴细胞和上皮细胞中启动凋亡；产生炎症。TNF-α炎性应答是通过TNF-α直接效应以及TNF-α刺激产生IL-1和其他细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、IFN-γ和TGF-β实现的。TNF-α在Th1免疫应答中发挥重要作用：TNF-α促进IFN-γ的强大诱导物IL-12和IL-18合成，从而强化Th1应答，Th反过来进一步促进TNF-α产生并激活炎症反应。
TNF-α有两个结构不同的受体：Ⅰ型（TNF-RⅠ）和Ⅱ型（TNF-RⅡ），表达于除了红细胞以外所有的细胞。TNF-RⅠ在很多细胞上呈构成性表达，而TNF-RⅡ多为诱导性表达。两种受体的胞外区均可以被金属蛋白酶酶切后形成脱落受体，脱落受体仍保留结合TNF-α的活性，因此可以成为TNF-α生物活性的自然抑制剂。
TNF-α结合TNF-RⅠ或TNF-RⅡ后受体胞内段发生交联是触发信号转导的必要条件，因此一个单体TNF-α结合一个TNF受体是不够的，必须经由三聚体TNF-α结合TNF受体后激发受体胞内段寡聚化才足以激发信号转导。
TNF-RⅠ和TNF-RⅡ有一定差异：TNF-RⅠ与TNF-α结合几乎是不可逆的，其亲和力远高于TNF-RⅡ；与TNF-RⅡ相比，TNF-RⅠ的胞内信号域和Fas（CD95）的胞内信号域有更大同源性，尤其是高度保守的称为死亡域（death domain，DD）的胞内域。DD可以募集其他的包含DD或包含死亡效应域（death effector domain，DED）的分子，从而激发信号级联反应，在致炎或细胞凋亡方面产生效应。有趣的是，TNF-α结合受体可以同时激活几条信号通路，分别促进或抑制凋亡，哪条信号通路为主决定于“分子开关”——一些细胞信号中间物的作用。此外，目前数据显示，17 k Da分泌型TNF-α主要通过结合TNF-RⅠ诱发内毒素或细菌感染性休克相关性死亡，而细胞相关性TNF-α主要通过结合TNFRⅡ，至少在部分程度上导致肝细胞凋亡、滑膜炎症和关节侵蚀。
2．淋巴毒素（lymphotoxin，LT） 淋巴毒素和TNF-α的生物学作用非常相似，但是细胞来源差别比较大。TNF-α主要来源于单核细胞和巨噬细胞，而淋巴毒素主要来源于淋巴细胞。淋巴毒素有两种类型：分泌型蛋白淋巴毒素-α（LT-α）和膜型蛋白淋巴毒素-β（LT-β）。与TNF-α类似，LT-α也是同源三聚体分子，也可以结合两种TNF受体TNFRⅠ和TNF-RⅡ。与TNF-α不同的主要之处是：TNF-α首先是合成为Ⅱ型跨膜蛋白，仅在TACE酶切胞外域后脱落形成分泌型TNF-α，而LT-α的主要形式就是分泌型蛋白。与LT-α不同，LT-β主要是Ⅱ型跨膜蛋白，由一条LT-α链和另外两条结构相关的跨膜蛋白组成膜相关性异三聚体（结构是淋巴毒素-α1β2），与TNF-α不同，这个膜相关性异三聚体一般不经过酶切，仅以膜蛋白形式存在。LT-β的受体是LT-β受体而不是TNF-RⅠ或TNF-RⅡ，而且LT-β受体对同源性三聚体TNF-α和LT-α没有明显亲和力。TNF-RⅠ和TNF-RⅡ分布非常广泛，与之相反，LT-β受体不分布于淋巴细胞，而是分布于各种淋巴组织的基质细胞。LT-β和LT-β受体的膜相关性相互作用需要通过细胞间接触完成。
LT-α和TNF-α的生物学效应有很多重叠。LT-α和LT-β在次级淋巴组织发育方面发挥很独特的作用，这一点与其他TNF超家族成员有很大区别。敲除LT-β基因后，小鼠次级淋巴组织发育缺陷，派氏结和部分淋巴结缺如，而敲除LT-α或者在敲除LT-β基础上再阻断TNF-RⅠ信号通路会使淋巴结发育出现更严重缺陷，派氏结完全缺失，肠系膜和颈淋巴结消失。
3．LIGHT LIGHT由活化的淋巴细胞以及其他细胞如树突状细胞产生，与FasL和LT-β同源。LIGHT有两个受体：LT-β受体和疱疹病毒进入介导体（herpes virus entry mediator，HVEM），其中HVEM 可被疱疹病毒糖蛋白D 阻断。LIGHT 与淋巴毒素和TNF-α的生物学作用相似，参与多种免疫功能：介导肿瘤细胞的凋亡；诱导生长抑制；作为T细胞的共刺激分子促进其增殖；刺激Th1型细胞因子分泌。此外，LIGHT在孵育T细胞以及维持外周T细胞稳态中发挥关键作用，还通过HVEM 受体刺激树突状细胞成熟。最后，LIGHT参与淋巴器官发育，是淋巴毒素功能的补充。小鼠仅有LT-β缺陷，尚能发育肠系膜和颈淋巴结，但是LT-β受体（LT-β和LIGHT的共同受体）缺陷将不能产生任何淋巴结。(https://www.daowen.com)
4．FAS和FASL FASL不仅表达在淋巴系和髓系免疫细胞，特别是T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞，还表达于非淋巴细胞。与TNF-α类似，FASL首先合成并表达为膜相关性同源三聚体蛋白，然后被基质金属蛋白酶加工后产生分泌型FASL。膜型FASL主要作用为诱导凋亡，例如进入免疫豁免部位如眼、睾丸和脑的免疫细胞通过FASL介导的凋亡途径被迅速杀灭。分泌型FASL是否诱导凋亡尚不清楚，不过目前发现分泌型FASL具有强大的趋化中性粒细胞的作用。FASL的受体FAS（CD95）与TNF-RⅠ同源，广泛表达于各种细胞类型，通过激活caspase-8途径诱导凋亡。近来发现，FAS／FASL还可以通过激活NF-κB和JNK依赖的信号途径发挥致炎效应。
5．RANK配体（RANK ligand，RANKL）、RANK和护骨素（osteoprotegerin，OPG）OPG／RANKL／RANK系统在破骨细胞生成中占据支配性地位，其中RANKL发挥关键作用。RANKL属于TNF超家族，至少有两种结构形式：一种是膜型，为细胞相关性多肽，另一种是TACE样酶切割前者胞外域后形成的分泌型。许多细胞可以合成膜型RANKL，包括基质细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨膜间质细胞、软骨细胞和内皮细胞等，但只有活化T细胞和一些鳞癌细胞系表达分泌型。RANKL在破骨细胞生成中发挥重要作用，同时通过重要的免疫调节效应间接影响骨量。RANKL促进树突状细胞存活。RANKL缺陷小鼠表现为淋巴结发育不良和胸腺发育不全。
RANKL的受体是RANK。OPG是一种特殊的RANKL拮抗剂，属于TNF受体超家族。体内只有分泌型可溶性OPG，通过阻断RANKL起到强大的抑制破骨细胞分化的作用。OPG和RANKL的重要性通过相应靶基因敲除得以呈现：敲除OPG基因的小鼠发展为合并骨骼畸形和骨折的严重骨质疏松症；敲除RANK或RANKL的小鼠则发展为严重骨硬化病，伴有出牙障碍和马球杆型长骨，缘于缺乏破骨细胞引起的骨吸收障碍。
6．TNF 相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）TRAIL与TNF其他成员类似，首先表达为Ⅱ型跨膜蛋白，酶切后也存在可溶性分子。TRAIL的氨基酸末端有一个独特的环状结构，在三聚体界面需要一个锌离子以保证功能和结构完整。TRAIL活化后能诱导转化细胞和肿瘤细胞凋亡，而绝大多数正常细胞却能够抵抗TRAIL活化的致凋亡效应。
TRAIL有5 种受体，均属于TNF 受体超家族。其中，TRAIL-R1（或称DR4）和TRAIL-R2（或称DR5）含有胞质死亡域，可诱导敏感细胞凋亡。TRAIL-R3（或称诱饵受体-1，decoy receptor-1，DcR1），是DR4和DR5的拮抗受体，TRAIL-R4（或称诱饵受体-2，decoy receptor-2，DcR2）含有一个截短型胞质死亡域，不能传导凋亡信号，是作用类似于TRAIL-R3的诱饵受体。TRAIL的第5种受体是OPG，OPG结合TRAIL所发生的效应尚不清楚。一般认为，TRAIL结合相应受体后激活caspase-8，进而激活caspase-3，通过凋亡途径介导细胞死亡。TRAIL能够选择性杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞的生长和活力，不过人类肝细胞与其他正常细胞不同，对TRAIL诱导凋亡效应很敏感，这种肝毒性限制了TRAIL在抗肿瘤方面的临床应用。
7．TWEAK TWEAK表达于IFN-γ、LPS或环己烷刺激的单核细胞，能在一些肿瘤细胞系中诱导细胞凋亡。除此之外，TWEAK 的生物学功能还有：刺激内皮细胞增殖和血管生成；诱导其他细胞因子如IL-8的表达。TWEAK 的受体是一种Ⅰ型膜蛋白DR3。类似于FAS和TNF-RⅠ，DR3含有一个同源死亡域，可以通过caspase-8和caspase-3途径介导细胞凋亡。
8．T淋巴细胞共刺激分子 CD27、CD30、4-1BB和OX40某些TNF超家族和TNF受体超家族成员属于T细胞或B细胞的共刺激分子。这些分子及其受体结构上具有一定同源性，其受体胞质区都不含有死亡域也不介导凋亡。这些受体的主要信号通路是TNF受体相关因子-2（TNF receptor-associated factor-2，TRAF-2）参与的NF-κB和JNK 信号通路。
（1）CD27 不同于典型的TNF受体超家族成员的三聚体结构，CD27是一个跨膜二聚体，其配体是CD70。CD70结合CD27刺激T细胞增殖、促进CD4＋T细胞产生TNF-α、增强CD8＋T细胞的细胞毒作用。CD27胞质区与TRAF-2关联，TRAF-2参与了CD27介导的NF-κB和JNK激活。
（2）CD30 CD30属于TNF受体超家族，是一个典型的Ⅰ型糖基化膜蛋白，经酶切可以形成可溶性分子sCD30。CD30通常不表达于静息淋巴细胞，而是在活化的淋巴细胞上表达。在体外，活化诱导CD30表达依赖于CD28共刺激或加入IL-4。特别的是，CD28诱导CD30表达可以通过IL-4依赖或IL-4非依赖两种途径。CD30配体（CD153）是典型的Ⅱ型跨膜蛋白，组成性表达于许多血细胞如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和巨核细胞，并且在活化的CD4＋和CD8＋T 细胞中表达显著上调。CD30结合配体产生的信号介导NF-κB、p42／p44 MAPK（ERK）和p38 MAPK的活化。
（3）4-1BB 4-1BB属于TNF受体超家族，主要表达于活化的CD4＋和CD8＋T 细胞、活化的NK细胞和活化的NK T细胞，而4-1BB的配体（CD137）主要表达于抗原提呈细胞如成熟的树突状细胞、活化的B细胞和活化的巨噬细胞。就诱导IL-24产生而言，4-1BB共刺激作用和CD28共刺激作用有着相同效应。此外，在缺乏CD28的静息T细胞，4-1BB能够取代CD28刺激IL-2产生。4-1BB和CD28的主要区别在于，CD28是构成性表达，而4-1BB必须是诱导性表达，提示在免疫应答的不同阶段两者扮演不同的角色。
（4）OX40 OX40属于TNF受体超家族，与CD40同源。植物血凝素（PHA）或刀豆蛋白A刺激可以诱导OX40表达于CD4＋和CD8＋T细胞。OX40配体是一个Ⅱ型膜蛋白，与TNF家族其他成员有部分同源性。OX40配体目前仅仅发现有膜相关性蛋白，而且表达仅限于活化的抗原提呈细胞。OX40配体和OX40结合后，能够促进B细胞和树突状细胞增殖，并促进树突状细胞分泌细胞因子IL-12、TNF-α和IL-1β，还提供了一种不依赖CD28的共刺激路径促进抗原特异性T细胞增殖。
9．B淋巴细胞共刺激分子 BLyS和APRIL APRIL和BLyS属于TNF超家族，二者同源性比较高。BLyS主要以Ⅱ型膜蛋白存在，酶切胞外功能域后有可溶性蛋白产生，主要以三聚体存在于循环系统。APRIL和BLyS在细胞共表达时可以形成异二聚体。BLyS表达于髓系细胞尤其是巨噬细胞和树突状细胞，IFN-γ和IL-10可上调其表达。APRIL表达于外周血中的单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，也表达于很多肿瘤细胞系。TACI和BCMA 表达于T细胞和B细胞，属于TNF受体超家族，APRIL和BLyS都可以通过这两个受体传导信号。BAFF受体仅表达于B细胞，BLyS是它的唯一配体。类似于TNF受体超家族其他成员，TACI、BCMA和BAFF受体结合配体后诱导NF-κB和JNK活化。APRIL和BLyS作为B细胞成熟因子调节抗体产生、抑制B细胞凋亡。
10．外异蛋白（ectodysplasin，ED1）和受体EDAR 对外胚层发育不良综合征的研究中发现了这个TNF超家族成员ED1。ED1是一个以同源三聚体形式存在的Ⅱ型糖基化膜蛋白。ED1受体为TNF受体超家族成员EDAR，其信号传导使NF-κB激活。ED1和EDAR在胚胎发生中发挥重要作用，EDAR突变可以引起外胚层发育不良，表现为牙齿、头发和外分泌腺的先天性缺陷。