黏膜免疫系统组成
黏膜系统包括胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道及与之相关的外分泌腺，如：眼结膜和泪腺、口腔黏膜和唾液腺，以及泌乳期的乳腺等。黏膜免疫系统由覆盖于黏膜表面的上皮组织、细胞、MALT及其他们产生的分子、分泌物等组成，甚至包括栖息于黏膜的微生物群。
MALT是不同系统黏膜相关淋巴组织的总称，包括肠相关淋巴网状组织（gutassociated lymphatic tissue，GALT）、支气管相关性淋巴网状组织（bronchial-associated lymphoid tissue，BALT）、眼结膜相关性淋巴网状组织（conjunctival-associated lymphoid tissue，CALT）、泌尿生殖道相关网状淋巴组织（urogenital-associated lymphoid tissue，UALT）和鼻咽相关性淋巴网状组织（nasal-associated lymphoid tissue，NALT）等，其中胃肠道免疫系统最大且最复杂。通过组织中巨大的淋巴细胞数量和产生的抗体数量，胃肠道免疫系统使其他黏膜相关免疫系统相形见绌。因此，本章主要以肠道黏膜免疫为主介绍黏膜免疫，图10-1列举了参与黏膜免疫的主要成分。
图10-1 参与黏膜免疫的主要成分
（一）黏膜上皮组织
完整黏膜上皮组织的屏障作用是构成黏膜局部固有免疫的重要因素。黏膜上皮组织包括黏液层和肠上皮层。黏液层的黏液覆盖于黏膜表面，与肠上皮层的上皮细胞共同构成黏膜上皮组织。黏液层由黏膜分泌的黏液构成，并含防御素、sIgA等多种活性分子；肠上皮层则由上皮细胞组成。完整的黏膜上皮组织，是保护机体免受抗原物质入侵的第一道有效屏障。
1．黏液层 肠黏液层是覆盖在肠上皮表面的一层黏液结构，黏蛋白（mucoprotein，MUC）是黏液中主要的大分子成分，主要是肠上皮杯状细胞产生的MUC2。黏液层在维持微生物与宿主组织之间的物理分离、防止病原体入侵以及支持病原体清除方面起着至关重要的作用，尤其限制了肠上皮与共生菌和致病细菌接触，以防止细菌转移。迄今为止，已经描述了17个黏蛋白基因，其中7个基因是在不同黏膜部位差异表达的黏蛋白（MUC2、MUC5A、MUC5B、MUC6、MUC19、MUC7和MUC8）。
在整个消化道中均有黏液，但其厚度从胃和大肠的700μm 到小肠的150～300μm 不等。结肠黏液的内层附着在上皮上，呈层状外观，厚度在50～100μm 之间，起过滤的作用，对共生细菌不渗透。内黏液层通过杯状细胞分泌而更新，并在其管腔边缘被转换成外黏液层，共生细菌允许进入这个区域。与大肠相比，小肠只有单层黏液覆盖，黏液不附着于上皮，细菌可以渗透。
潘氏细胞（Paneth's cell）是消化道内另一种主要的分泌细胞类型。在呼吸道中，黏液细胞和浆液细胞也都产生明确的黏蛋白。
2．上皮层 上皮组织的覆盖，构成了机体内外环境之间的一种物理性的屏障。上皮组织由皮肤和胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等的内表面的黏膜上皮组成。
肠上皮层由包括肠细胞、肠内分泌细胞、杯状细胞、微皱褶细胞（microfold cell，M 细胞）和潘氏细胞等在内的上皮细胞组成。黏膜上皮能分泌黏液，其中的黏蛋白可阻止微生物黏附于上皮。而且，黏膜上皮还可产生一些物质杀伤微生物或抑制其生长，构成一种抵抗感染的化学屏障，如：泪液和唾液中存在的溶酶菌，胃内的酸性p H 和上消化道的消化酶，下消化道的隐窝素（criptidine）和β防御素（β-defensin），肺内的β防御素及促进吞噬的表面活性蛋白A和D等。黏膜上皮细胞还产生细胞因子，在宿主防御中起辅助作用。
在黏膜上皮表面存在的正常微生物群，它们既能通过与病原生物竞争细胞上的结合部位，阻止病原生物的黏附感染，也可产生抗微生物的活性分子，如大肠杆菌产生的大肠菌素（colicin）等。此外，肠蠕动和上皮纤毛的运动也是清除微生物的重要机制。完整黏膜上皮组织的屏障作用是构成黏膜局部固有免疫的重要因素。
（二）黏膜相关淋巴组织（MALT）
MALT是黏膜免疫系统的主要组成部分，包括位于消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统等不同部位的黏膜相关淋巴组织，分别为肠相关淋巴组织（GALT）、鼻咽相关性淋巴组织（NALT）、支气管相关性淋巴组织（BALT）、泌尿生殖道相关淋巴组织（UALT）和眼结膜相关性淋巴网状组织（CALT），它们在各自系统的局部免疫应答中发挥着至关重要的作用。
1．肠道相关淋巴组织（GALT） GALT是指与肠组织相关联的淋巴组织，通常在腹腔和腹股沟区域。GALT可大致分为组织性的淋巴样组织及散在于整个肠壁中的淋巴细胞（图10-2），前者包括派氏结（Peyer's patch，PP）、孤立淋巴滤泡（isolated lymphoid follicles，LF）和肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes，MLN），后者主要是指散在于黏膜固有层及上皮细胞层内的淋巴细胞，称弥散免疫细胞。
派氏结是位于肠黏膜下的淋巴结，它向肠腔呈凸起形成穹隆部，由一层滤泡相关上皮（follicle-associated epithelium，FAE）将其与肠腔隔开，主要由含生发中心的B细胞滤泡和滤泡间T细胞区域所组成，在穹隆部富含DC，T细胞及B细胞。PP在胚胎期发育形成，人的小肠中约有100～200个，是启动肠道黏膜免疫应答的重要部位。FAE主要由肠上皮细胞组成，其中有散在的M 细胞，以及淋巴细胞和DC。
孤立淋巴滤泡散在于整个肠道，由一层含有M 细胞的上皮所覆盖，与肠腔分隔，滤泡内主要由B细胞组成。
肠系膜淋巴结，是体内最大的淋巴结，含T细胞区和淋巴滤泡，通过输入淋巴管与派氏结、孤立淋巴滤泡相连，是启动针对肠道抗原的免疫应答和诱导黏膜免疫耐受的重要场所。(https://www.daowen.com)
图10-2 肠道相关淋巴组织（GALT）示意图
弥散免疫细胞，包括弥散在黏膜固有层的固有层淋巴细胞（lamina propria lymphocyte，LPL）和肠道上皮细胞间的上皮间淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte，IEL），以及固有免疫细胞。
2．支气管相关性淋巴组织（BALT）和鼻咽相关性淋巴组织（NALT） 尽管BALT 与NALT 中sIg A数量远少于胃肠道，但呼吸道的保护性体液免疫主要依赖sIg A 控制，sIg A在上呼吸道的黏膜免疫中扮演着重要角色。初始B细胞激活、分化和Ig A 类别转换的解剖位点可能有所不同，包括在鼻咽部扁桃体和腺样体，纵隔淋巴结和肺支气管旁淋巴结等部位的差异。与GALT相比，下气道固有层中聚集或孤立的淋巴滤泡相对较少，而且也较少发生体液免疫反应。然而，在气道，气道中抗原的IgE应答却经常发生，花粉热和哮喘等呼吸系统的过敏性疾病可能与此有关。而且，当IgE与气道中大量存在的肥大细胞结合时，还会发挥炎症效应。在呼吸道黏膜上皮附近的sIg A 的浆细胞归巢取决于呼吸道上皮分泌的趋化因子CCL28及其受体CCR10。而Ig A 和IgG转到气道管腔则是通过与肠内相同的pIg受体和FcRn的跨细胞转运机制完成。
肺组织中免疫应答是由气道的DCs摄取、处理、并呈递抗原给支气管周围和纵隔淋巴结，激活幼稚T细胞所引发。在气道的黏膜中存在DC网络，其中1个DC亚群通过支气管上皮细胞之间将树突延伸到气道管腔采集气道抗原，迁移至引流淋巴结，将处理过的抗原呈递给幼稚T细胞，使其具有分化为Th2亚群的倾向。当Th2细胞回到支气管黏膜，可能被固有层的树突细胞呈递的过敏原重新激活，这个途径被认为是过敏性哮喘发展的中心环节。此外，在上皮细胞下的固有层也存在其他的DCs。
3．泌尿生殖道相关网状淋巴组织（UALT） 泌尿生殖道黏膜抵抗微生物入侵和感染的固有免疫主要依赖于上皮内膜。在阴道黏膜和男性尿道末端均有层状鳞状上皮分布，分泌黏液的单层柱状上皮则位于女性上生殖道；阴道上皮含有朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC），在阴道、宫颈和尿道上皮下有许多DC和Mφ，女性生殖黏膜中的DC和Mφ的表型与胃肠道的不同，对HIV感染可能更为敏感；生殖黏膜中也有驻留的B细胞和T细胞，但在泌尿生殖系统黏膜中，适应性免疫系统的局部特异性较低，黏膜相关淋巴组织也明显缺乏；与以Ig A为主要抗体亚型的其他黏膜不同，生殖器分泌物中的大部分抗体是IgG，而非sIg A，且50%的IgG由生殖道黏膜浆细胞产生，其余部分来自循环血液。
（三）黏膜免疫相关细胞
黏膜免疫细胞系指参与黏膜免疫的所有细胞，在肠道黏膜免疫的大量研究中发现，参与黏膜免疫的细胞除T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞、DC和Mφ等一系列常见的免疫细胞外，还包括黏膜上皮细胞、M 细胞和潘氏细胞等黏膜免疫中特有的细胞，它们共同完成局部黏膜免疫应答。在呼吸道、泌尿生殖道和眼结膜等部位的黏膜免疫细胞与肠道黏膜免疫细胞既有相似之处，也各有特点。
1．肠上皮细胞（enterocyte，EC） 即肠黏膜上皮细胞，紧密的肠黏膜上皮细胞是构成生理屏障的基础，除对外来抗原物质的直接物理阻隔作用外，还参与免疫应答，所以，EC是肠道黏膜固有免疫及适应性免疫的重要细胞成分。
相邻的EC由紧密连接蛋白将其连接在一起，阻断了微生物通过细胞间进入固有层，黏膜上皮细胞还可通过产生防御素等抗菌物质直接杀灭细菌，或通过分泌细胞因子诱导炎症反应和调节免疫应答达到抵抗病原体的作用。
2．M 细胞（microfold cell，M 细胞） M 细胞的全称为微皱褶细胞，是存在于黏膜上皮组织内的特化的、具有抗原转运作用的上皮细胞，因表面看上去有微小的皱褶而得名，散在肠道、腭、扁桃体等的黏膜上皮间，以及MALT的滤泡相关上皮（FAE）中。
3．潘氏细胞（Paneth's cell） 潘氏细胞是位于小肠腺底部的浆液性腺上皮细胞，是构成肠黏膜屏障的重要细胞部分。其主要特征是细胞顶部有大量粗大的嗜酸性分泌颗粒，内含防御素、溶菌酶、sIg A 等多种抗菌物质。表达于潘氏细胞的NOD2、TLR9、肝癌-肠-胰腺／胰腺炎相关蛋白、RegⅢγ、TNF-α、GM-GSF、IL-17等也都是免疫与炎症反应的重要成分。潘氏细胞所分泌的大部抗菌蛋白从小肠隐窝排出，散布到黏膜层，协助黏膜免疫屏障行使其功能。
4．弥散免疫细胞 除了分布在黏膜上皮组织的免疫细胞以外，黏膜免疫系统还包括一些弥散免疫细胞，包括上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes，IEL）和固有层淋巴细胞（lamina propria lymphocytes，LPL）。此外，固有层具有丰富的先天免疫细胞群网络，主要是固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC）和DCs、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞。
（四）黏膜免疫相关分子
黏膜免疫系统利用的一个中心策略是维持其与微生物的稳态关系并限制病原体入侵，以使管腔微生物与上皮细胞表面之间的接触最小化。这是通过紧密连接的上皮细胞及其产生黏液来加强物理屏障，黏液中含有大量黏膜上皮产生的杀伤微生物或抑制其生长的物质，这些物质构成了抵抗感染的化学屏障，与物理屏障共同实现保护功能。在黏膜免疫对抗病原体的过程中，发挥主要作用的相关分子为黏膜抗体（主要为sIg A）以及一系列活性分子（如抗菌肽、防御素、溶菌酶等）。
1．分泌型Ig A（secretory Ig A，sIg A） 胃肠道体液免疫的主要功能是中和腔内微生物，由GALT中的Ig A 分子介导，Ig A 可以通过黏膜上皮转运至腔内，这个过程中组装的Ig A二聚体即为sIg A。在肠道黏膜免疫中，Ig A的产生量远多于其他类型的免疫球蛋白，约3／4的免疫球蛋白为Ig A，在人体每日产生3～5克Ig A 中，绝大多数通过黏膜表面分泌出来。相比之下，IgG在尿液、胆汁、生殖器和支气管肺泡分泌物中占主导地位；在鼻泪及支气管肺泡分泌物中也可检测到IgD；IgE则在过敏情况下的鼻、支气管肺泡和肠分泌物中检测到。
2．抗菌蛋白 上皮细胞来源的抗菌蛋白包括抗菌肽、防御素和C型凝集素等，它们对微生物的直接杀伤作用和对细菌内膜的破坏作用是防止肠道细菌跨黏膜屏障转运的重要机制，这些分子在控制病原感染以及限制与共生微生物接触方面起着重要作用，部分抗菌蛋白可以通过影响细菌对金属离子（如铁）的利用发挥抗菌作用，其中最具特色的黏膜抗菌肽就是RegⅢγ，它对革兰阳性菌有直接杀灭作用。抗菌蛋白主要保留在黏液层中，几乎不存在于管腔内，这个特征对使抗菌活性集中在与上皮细胞层相邻的区域至关重要。抗菌肽、防御素均属于抗菌蛋白，对病原微生物具有抵抗及杀灭作用，两者的界限并没有很明确的区分。
所有肠细胞谱系，包括肠细胞、杯状细胞和潘氏细胞，均可产生抗菌肽。抗菌肽是生物体防御外界病原体侵袭时产生的一类具有抗菌作用的小分子多肽，其抑菌作用机制不同于抗生素，不会在动物体内产生药物残留，也不易使病原菌产生耐药性。