抗高原病天然药物研发策略

1.从高原植物中筛选抗缺氧天然有效成分

高原植物生存环境独特，无污染，是新药研究发掘不尽的宝库。在高原环境下生长的植物，通过千百万年的进化选择，可能具有特殊的基因支持，使其适应了高原缺氧、寒冷和干燥的气候环境，这种大自然生物进化的特殊产物可能对人体耐缺氧、抗疲劳和耐寒等有着重要的医用价值，很有希望从中筛选出抗缺氧、疗效好而且毒副作用小的新药。选择高原植物作为候选药物来源，进而采用现代植化分离和药理学相结合的方法进行有效成分的提取和分离，从而得到抗高原缺氧活性较好的天然有效成分。

2.化学合成抗高原缺氧药物

一种研发策略是将筛选确定的抗缺氧天然有效成分作为先导化合物进行结构改造和修饰，如原兰州军区总医院贾正平研究团队已先后合成了去甲汉黄芩素、羟乙基白杨素等抗缺氧活性较好的单体化合物。另一种策略是通过对乙酰唑胺等现有的抗缺氧药物进行衍生化或结构修饰，降低毒副作用，增加药效。如根据“双靶标药物设计原理”，将碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺与自由基清除剂氮氧自由基通过桥联基结合，合成一系列具有双靶点联合作用的新化合物，从而既显著提高抗缺氧活性又可大大降低用药量，最大限度地减少毒副作用。此外，针对急性高原病的发病机制，靶向性合成其防治药物也是一个重要药物研发策略。原军事医学科学院汪海课题组合成的碳酸酐酶靶向性抑制剂甲苯磺烷唑胺具有良好的提高低氧耐力作用，其效价和效能均优于乙酰唑胺，其机制可能与抑制组织碳酸酐酶活性有关。

3.基于靶蛋白的虚拟筛选技术(https://www.daowen.com)

低氧诱导因子HIF-1α是组织细胞适应低氧环境的关键转录调控因子，通过激活HIF-1α而促进下游靶基因的表达使机体适应低氧环境。在缺氧条件或PHD（脯氨酸羟化酶）抑制剂存在时，PHD羟基化活性下降，阻碍了HIF-1α的降解，使HIF-1α稳定表达并积累，从而激活下游靶基因，改善缺氧性损伤相关疾病。因此，PHD抑制剂的研发已经成为相关疾病治疗的重要策略之一，将靶向PHD2蛋白的活性位点进行虚拟筛选，通过分子对接手段判断小分子化合物和PHD2的结合力，能够从天然化合物库里筛选到和PHD2结合力强的候选分子。

4.激活HIF-1的天然小分子化合物

低氧诱导因子HIF-1可以通过诱导合成代谢相关蛋白，促进对低氧应激的反应调节，从而使机体适应不同低氧环境。由于HIF-1能够调节机体适应各种应激反应，故其激活可能有助于低氧损伤的预防及修复。而寻找具有激活HIF-1作用的天然小分子化合物，将有助于缺氧性脑损伤的防治。下表中列出了具有不同化学结构能够激活HIF-1的天然小分子化合物。

表7.1　激活HIF-1的天然小分子化合物