四、讨　论

进入高原地区，机体的学习和记忆、注意力和处理思想等认知功能会受到不利影响，这可能是由于特定大脑区域发生神经元丢失所致。海马体在记忆功能中起着关键作用，是大脑中特别容易受到缺氧损伤的区域之一。以前的研究已经报道，低压低氧对海马的压力可以引起电生理和形态学的改变。Titus等人的报道称，暴露于模拟低压低氧导致的海马树突萎缩相关的明显细胞损伤是在这种条件下表现出认知缺陷的机制之一。在本研究中，我们发现二甲双胍显著地减轻了低压低氧暴露引起的病理并发症。与对照组大鼠相比，低压低氧组大鼠低压低氧暴露后神经元凝聚较少，神经元排列不规则。这些数据表明二甲双胍可以有效地减轻低压低氧引起的神经元损伤。

图11.7　二甲双胍及对海马组织内记忆相关基因表达谱和信号通路的影响(https://www.daowen.com)

二甲双胍可以穿过血脑屏障，分布在大脑的不同区域。二甲双胍的神经保护作用已经在几种类型的脑部疾病中得到证实；然而，涉及的机制还不完全清楚。二甲双胍最被接受的分子机制是激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），AMPK是在代谢应激下激活的细胞能量感受器。数据也已经证明AMPK是二甲双胍的主要靶点，因为它对认知障碍有保护作用，但下游的信号通路在不同的疾病模型中是不同的。例如，Ghadernezhad N等人报道，二甲双胍诱导的AMPK激活导致了海马神经元中BDNF/p70S6K通路的激活，从而增强了在全脑缺血/再灌注大鼠模型中被动回避任务中记忆的形成。与该研究结果一致的是，早期的一份报告显示，二甲双胍通过激活非典型的PKC-CBP通路来促进成人大脑中的神经发生并增强空间记忆功能，该通路也位于AMPK下游。这些数据有力地表明，AMPK介导的通路的激活在逆转记忆损伤中起着重要作用。

除了AMPK激活这一公认的特性外，一些研究表明二甲双胍还可以通过多种途径改善记忆，如维持线粒体功能，恢复氧化应激，减少神经炎症和细胞凋亡抑制。在目前的研究中，我们发现二甲双胍不仅影响即刻早期因子FOS和JunB以及神经营养因子BDNF的基因表达，而且还改变了突触后结构相关基因的基因表达，如Hmer 1和PSD95。这一发现为二甲双胍保护记忆损伤的分子机制提供了新的见解。