（五）TSH分泌

健康成年人的TSH生成率为每天100～200 mU，血液循环中的半衰期约为50min，清除效率为50mL/min。甲减患者的TSH分泌效率可比正常水平高出10～15倍，而清除率会稍微降低；甲亢患者的TSH分泌受到抑制而清除代谢过程加快[16]。

1.TSH发生学：人胚胎发育8～10周时，下丘脑中可检测到TRH，至妊娠末期TRH水平逐渐升高。第12周时，胚胎垂体和血清中可检测到具有免疫活性的TSH但维持在很低的水平，直到18周血清和垂体中的TSH迅速上升，血清T3、T4水平也相继升高。妊娠20～40周，胎儿血清TSH和T4持续升高。垂体在妊娠晚期就可以接受外源性TRH的刺激而分泌TSH，而TSH的负反馈控制直到出生后1～2个月才建立起来。

足月儿出生后30min内血清TSH水平骤然升高，可能与寒冷刺激和宫外环境变化有关，出生后3～5d回落到成人水平。出生后4h内血清T3水平升高，出生后24～36h后血清T4水平也有小幅度增加，1～2个月后达到稳定水平。早产儿血清TSH水平变异较大，出生时通常低于足月儿血清TSH水平，出生后1周内略减低，随后逐渐升高至正常水平。患有其他疾病的早产儿出生时血清TSH更低，在恢复的过程中逐渐升高至正常水平。

2.TSH分泌模式：类似其他垂体激素，TSH有基础分泌和脉冲分泌两种分泌模式，基础分泌占循环TSH总量的40%～50%，脉冲分泌占50%～60%。如图4-5所示，通常24h内有15～20次TSH脉冲峰，每次平均持续90min。血游离T3峰值在TSH脉冲峰90min后出现，说明脉冲分泌的TSH是促进甲状腺分泌T3的直接因素。但游离T3的上下界值差只占平均游离T3水平的11%左右，可能因其在血清中的半衰期较长，而且大部分游离T3不是直接来源于甲状腺。TSH的分泌存在明显的昼夜节律，夜间活动水平较白昼升高2倍。在有正常睡眠周期的个体，TSH在23时至次日5时处于最高水平，白日峰值出现在9时至12时。4周龄以下的新生儿TSH分泌不存在昼夜节律，至出生后1～2个月逐渐形成，在健康儿童中TSH分泌的昼夜节律已经正常建立。

TSH水平的昼夜变化是夜间脉冲分泌量增加的结果。与其他垂体激素不同，TSH的夜间分泌高峰是非睡眠依赖型的，夜间TSH水平升高可在睡眠前发生，睡眠剥夺可使TSH分泌增加。原发性甲状腺功能减退的患者仍存在脉冲分泌和昼夜分泌节律，脉冲分泌频率与甲状腺功能正常者相同，而基础分泌和脉冲分泌水平都显著升高并随甲减程度的增加进一步升高。在患有严重的原发性甲状腺功能减退的患者，TSH分泌曲线的振幅大大增加并且在白昼持续出现，TSH水平昼夜变化规律因而变得不明显但仍然存在，左甲状腺素（L-T4）治疗可使TSH分泌节律恢复正常。相比而言，下丘脑-垂体因素导致的甲状腺功能减退TSH分泌水平降低、夜间TSH脉冲峰消失。其他危重病状态时也会出现TSH分泌水平降低和节律消失。(https://www.daowen.com)

图4-5　健康成年人TSH分泌昼夜节律：一般在23时至次日5时处于最高水平，白日峰值出现在9时至12时

TSH脉冲分泌的起源尚不清楚。甲状腺激素改变TSH脉冲振幅但不影响脉冲频率[17]。目前推测TSH分泌节律的调控器存在于下丘脑，TRH神经元和其他神经-内分泌神经元协同作用刺激垂体的TSH脉冲分泌。然而超生理剂量的TRH输入并不改变人的TSH脉冲分泌频率。生长抑素和多巴胺都可降低TSH脉冲分泌的幅度，同样不影响其频率。目前唯一报道的TSH脉冲频率发生改变的临床状况是垂体瘤，24h内出现27次TSH脉冲峰。大鼠垂体前叶的2型脱碘酶活性会出现昼夜变化，可能参与调节TSH的昼夜分泌。

生理情况下，血皮质醇可能是控制TSH分泌昼夜节律的重要因素，虽然皮质醇并不影响其脉冲频率。皮质醇功能减退的患者停用糖皮质激素后，日间TSH水平升高，TSH昼夜节律消失。模仿生理性的皮质醇分泌模式给予这些患者生理剂量的氢化可的松以后，昼间TSH水平降低，正常的TSH昼夜节律重新建立；同等剂量的氢化可的松24h内常量泵入也可降低TSH水平，但TSH分泌并无昼夜节律。健康成人接受内源性皮质醇合成抑制剂美替拉酮（Metyrapone）治疗后，也会出现TSH水平升高和昼夜节律消失 [18]。以上表明，内源性血皮质醇的早高峰使血清TSH水平短暂降低，从而形成其昼间水平的变化规律。