二、免疫因素
以往AD被认为是由Th1／Th2免疫失衡主导，但随着发现越来越多细胞及细胞因子，如B淋巴细胞亚群（CD19＋IL-10＋调节性B细胞）、T淋巴细胞亚群（Th 9、Th 22）和其分泌的细胞因子（IL-9、IL-22）等，新发现的IL-18、穹窿核糖核酸2-1等，被发现参与AD的发生发展，对AD病因及发病机制的认识也在逐渐深入。
根据AD的疾病轻重、发病年龄和人种不同，在其发病中起主导作用的细胞因子也有所差异。研究发现，随着年龄增加，老年AD患者炎症模式呈现由Th2／Th22向Th1／Th17的转化，表现为Th2细胞因子下调、Th1细胞因子上调的趋势：Th2相关细胞因子如IL-5、IL-13、趋化因子CC基序配体13（CCL13）、CCL18和CCL26的水平随年龄增加而降低，而Th1／Th17相关细胞因子的表达随年龄增加而增加。
Th2细胞介导的2型炎症除了在AD急性期发挥主要作用，在疾病的慢性期、非皮损部位也发挥了不可忽视的作用。在AD慢性期，树突细胞直接活化Th2细胞，分泌大量IL-4和IL-13，造成皮肤角质化，导致皮肤屏障功能障碍，并与1型炎症反应共同作用，造成皮肤苔藓化。在AD的非皮损区域，环境及过敏原容易造成非皮损区域发生免疫激活，这种激活使微炎症环境形成，导致T细胞数量增加、Th2细胞产生，最终引起2型炎症反应。2型炎症除了调节免疫外，还能通过细胞免疫失调、FLG表达减少、角质层脂质代谢紊乱、表皮生物菌群失衡引起皮肤屏障功能缺陷；通过IL-33、TSLP、IL-31、IL-4、IL-13等2型炎症因子直接或间接诱发、加重慢性瘙痒；诱导调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）重编程为Th2样Treg等机制，影响AD的发病。
（一）细胞及细胞因子
1.CD19＋IL-10＋调节性B细胞 CD19＋IL-10＋调节性B细胞（regulatory cell，Breg）是一种新型的调节性细胞，由其产生细胞因子IL-10及TGF-β1的不同可分为不同的类型。Breg主要经由炎症反应诱导产生，通过直接或间接的作用，抑制炎症过度反应引起的组织损伤。研究发现在AD患儿中，Breg的数量要比正常对照组低，血清IL-10表达水平也下降，说明AD患儿的免疫抑制功能降低了。Breg能否像Treg一样代表独立的调节性细胞以及调节机制仍有待进一步阐明。
2.Th9＼IL-9 在转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-4的共同作用下，初始CD4＋T淋巴细胞可以直接转化为Th9细胞，共刺激分子，如CD28和OX40在TGF-β和IL-4的协同作用下能诱导Th9产生增多。
Th9细胞选择性分泌IL-9，同时也可分泌IL-10和IL-21。IL-9可招募肥大细胞，进而诱导瘙痒，同时还能通过驱动炎症递质，促进T淋巴细胞的增殖和分泌；增强皮肤趋化性T淋巴细胞中γ干扰素（IFN-γ）、IL-9、IL-13和IL-17的产生，扩增免疫应答；刺激AD皮损中角质形成细胞释放血管内皮生长因子，并加重炎症反应。IL-10是一种抗炎细胞因子，能减少炎症期间的组织损伤。研究发现，与健康人群相比，AD患者血清IL-9水平更高，且与疾病严重程度呈正相关。
3.Th22＼IL-22 IL-22主要由Th22细胞产生。研究发现，AD皮损中Th22细胞浸润水平高于正常对照皮肤，循环中Th22细胞和血清IL-22水平与AD疾病严重程度呈正相关。同时，Th22水平也与哮喘、过敏性鼻炎等疾病的严重程度相关。
IL-22受体仅在上皮细胞表达。IL-22能够促进角质形成细胞产生人类β防御素2；通过促进IL-6的分泌抑制表皮分化，引起AD皮损的蛋白炎性反应，造成表皮增生；刺激人类角质形成细胞产生CCL 17，并促使T淋巴细胞迁移进入皮肤；下调角质形成细胞中FLG、兜甲蛋白、外皮蛋白的表达，进一步损伤表皮屏障功能；还能上调角质形成细胞中2型细胞因子（TSLP和IL-33），诱导胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的产生。GRP不仅强烈诱导TSLP，而且与IL-22协同增加IL-33和胃泌素释放肽受体的表达。研究还发现，葡萄球菌肠毒素B和屋粉尘螨可以直接刺激IL-22的分泌，加剧AD患者皮肤中的炎症程度。
4.IL-4和IL-13 IL-4和IL-13是Th2炎症的主要作用因子，两者由相邻基因编码并具有共同的受体和信号通路，可通过共同的IL-4Rα、IL-13Rα1异二聚体受体以及下游OVOL1途径、JAK1和JAK3途径等降低表皮FLG、兜甲蛋白及内披蛋白的表达，同时对角质层脂质成分造成负面影响，从而破坏屏障功能。(https://www.daowen.com)
近期研究还发现，IL-4和IL-13表达的主要组织不同。IL-4主要表达于淋巴结滤泡，而IL-13主要在外周组织中发挥作用，因而两者在AD中的作用机制也有所不同。IL-4除了直接抑制FLG表达外，还能通过上调IL-33间接降低FLG表达；抑制IL-17A对表皮紧密连接的增强作用；破坏表皮屏障渗透性、调节E-钙黏蛋白分布等破坏屏障功能。而IL-13通过骨膜素依赖途径上调角质形成细胞IL-24的表达，独立或协同IL-13下调FLG的表达。
5.IL-18 在变应原或病原体（如房屋粉尘螨以及葡萄球菌肠毒素B）的刺激下，角质形成细胞以及肥大细胞可产生IL-18。在急性AD皮损中，IL-18可不依赖于IL-12刺激嗜碱性粒细胞、肥大细胞以及CD4＋T淋巴细胞去产生Th 2细胞因子，如IL-4、IL-13；在慢性AD皮损中，IL-12存在的情况下，IL-18可刺激Th1细胞去产生IFN-γ。
动物研究发现，IL-1β可通过增加肥大细胞中FcεRⅠ介导的信号传导促进Flgft／ft小鼠AD样炎症反应，这可能是IL-1β在Flgft／ft小鼠AD样皮损的发生中起作用的重要机制。用IL-18敲除小鼠经MC903诱导AD样皮损后，小鼠AD样皮炎症状较轻（SCORAD评分较低）。IL-18可通过促进皮损部位肥大细胞的聚集，上调皮损部位IL-4及促肾上腺皮质素释放激素受体2的表达而加重小鼠AD皮损症状，证明IL-18在AD发病中发挥重要作用。有研究发现，从AD患儿皮肤的无创取样中测出其角质层中IL-1β、IL-18水平显著升高。另有研究发现IL-18水平在AD患者血清和皮损中均明显高于健康者，且AD患者血清IL-18水平升高与IgE水平及疾病的范围或面积大小呈正相关。
6.穹窿核糖核酸2-1 早期研究发现，T淋巴细胞的免疫失衡在AD发病过程中扮演着关键的角色，其中CD4＋T细胞亚群在介导内源性AD中发挥着更为重要的作用，而长的非编码RNA（lnc RNA）作为功能性大分子可充当T淋巴细胞过程的调节剂。
穹窿核糖核酸2-1（vault ribonucleic acid 2-1，VTRNA2-1）作为一种新型的lnc RNA，被认为是先天免疫反应中活化蛋白激酶R（protein kinase R，PKR）的内源性调节剂，且发现VTRNA2-1的表达在人类CD4＋激活过程中高度上调T细胞。VTRNA2-1在AD患者的CD4＋T淋巴细胞中呈高表达状态。VTRNA2-1表达升高可能加重AD患者临床症状严重程度。故推测VTRNA2-1可能是T细胞介导的炎症标志物。其机制可能是通过人类细胞中PKR依赖性信号传导和相关细胞因子产生的调节剂，在AD病理过程中发挥调控作用。
（二）细胞焦亡
细胞焦亡是一种伴有炎症因子释放的细胞程序性死亡，在动脉粥样硬化、糖尿病肾病、炎症性肠病等多种炎症性疾病的发病和维持中起重要作用。细胞焦亡通路可分为经典途径和非经典途径。经典途径指细胞受病原微生物等刺激时，胞内模式识别受体，如NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）、黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）样受体（ALR）等产生应答，通过与半胱天冬氨酸酶1前体（pro-caspase-1）连接形成炎症小体，procaspase-1二聚体化后自身激活形成活性的caspase-1。活化的caspase-1一方面对pro- IL-1β、pro- IL-18加工修饰，使其成为具有活性的IL-1β、IL-18；另一方面，它通过激活Gasdermin D蛋白（GSDMD）引发细胞焦亡；非经典细胞焦亡途径由caspase4＼5＼11触发，人caspase4＼5或小鼠caspase11识别并结合胞内LPS后被激活，直接剪切GSDMD，诱导细胞焦亡。
有报道AD患者的角质形成细胞中AIM2水平升高，而在皮肤屏障损伤引起的急、慢性皮肤炎症中，皮损部位角质形成细胞中AIM2显著增加，且AIM2能够诱导IL-1β活化，表明AIM2可能起到AD皮肤屏障受损时对抗入侵病原体以及维持慢性炎症的作用。
NLRP3是核苷酸结合寡聚化结构域NOD样受体（NLRs）成员之一，NLRP3分子C端识别刺激信号后，N端与ASC结合，招募pro-caspase-1形成NLRP3炎症小体。尘螨等变应原能诱导表皮角质形成细胞中NLRP3炎性小体激活并诱发caspase-1的活化，导致胞内IL-1β、IL-18的成熟与释放，这可能是尘螨诱发AD的关键机制。也有研究发现NLRP3和caspase- 1在AD患者皮肤中的表达水平低于正常皮肤，可能与Th2细胞因子的抑制作用相关。因此，NLRP3炎症小体、caspase-1和AD的关系仍需要进一步深入研究。