参考文献

第十一章　特应性皮炎研究进展

第一节　病因和发病机制

一、遗传因素

遗传因素在AD的发病中起重要作用。除已发现的易感基因外，人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）复合体也与AD相关，尤其是DRB1和DQB1等Ⅱ类基因。此外，Ⅰ类基因中的HLA-G、HLA，Ⅲ类基因中的HSP70等也与AD的发病紧密相关。Ⅰ类基因中HLA-G在AD患 者真皮中也常呈现高表达，可能发挥减轻过敏性炎症的作用。热应激诱导的HSP70可以显著降低Th2环境下人角化细胞系（HaCaT）细胞TSLP的产生和分泌，在AD中有潜在的作用。

二、免疫因素

以往AD被认为是由Th1／Th2免疫失衡主导，但随着发现越来越多细胞及细胞因子，如B淋巴细胞亚群（CD19＋IL-10＋调节性B细胞）、T淋巴细胞亚群（Th 9、Th 22）和其分泌的细胞因子（IL-9、IL-22）等，新发现的IL-18、穹窿核糖核酸2-1等，被发现参与AD的发生发展，对AD病因及发病机制的认识也在逐渐深入。

根据AD的疾病轻重、发病年龄和人种不同，在其发病中起主导作用的细胞因子也有所差异。研究发现，随着年龄增加，老年AD患者炎症模式呈现由Th2／Th22向Th1／Th17的转化，表现为Th2细胞因子下调、Th1细胞因子上调的趋势：Th2相关细胞因子如IL-5、IL-13、趋化因子CC基序配体13（CCL13）、CCL18和CCL26的水平随年龄增加而降低，而Th1／Th17相关细胞因子的表达随年龄增加而增加。

Th2细胞介导的2型炎症除了在AD急性期发挥主要作用，在疾病的慢性期、非皮损部位也发挥了不可忽视的作用。在AD慢性期，树突细胞直接活化Th2细胞，分泌大量IL-4和IL-13，造成皮肤角质化，导致皮肤屏障功能障碍，并与1型炎症反应共同作用，造成皮肤苔藓化。在AD的非皮损区域，环境及过敏原容易造成非皮损区域发生免疫激活，这种激活使微炎症环境形成，导致T细胞数量增加、Th2细胞产生，最终引起2型炎症反应。2型炎症除了调节免疫外，还能通过细胞免疫失调、FLG表达减少、角质层脂质代谢紊乱、表皮生物菌群失衡引起皮肤屏障功能缺陷；通过IL-33、TSLP、IL-31、IL-4、IL-13等2型炎症因子直接或间接诱发、加重慢性瘙痒；诱导调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）重编程为Th2样Treg等机制，影响AD的发病。

（一）细胞及细胞因子

1.CD19＋IL-10＋调节性B细胞　CD19＋IL-10＋调节性B细胞（regulatory cell，Breg）是一种新型的调节性细胞，由其产生细胞因子IL-10及TGF-β1的不同可分为不同的类型。Breg主要经由炎症反应诱导产生，通过直接或间接的作用，抑制炎症过度反应引起的组织损伤。研究发现在AD患儿中，Breg的数量要比正常对照组低，血清IL-10表达水平也下降，说明AD患儿的免疫抑制功能降低了。Breg能否像Treg一样代表独立的调节性细胞以及调节机制仍有待进一步阐明。

2.Th9＼IL-9　在转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-4的共同作用下，初始CD4＋T淋巴细胞可以直接转化为Th9细胞，共刺激分子，如CD28和OX40在TGF-β和IL-4的协同作用下能诱导Th9产生增多。

Th9细胞选择性分泌IL-9，同时也可分泌IL-10和IL-21。IL-9可招募肥大细胞，进而诱导瘙痒，同时还能通过驱动炎症递质，促进T淋巴细胞的增殖和分泌；增强皮肤趋化性T淋巴细胞中γ干扰素（IFN-γ）、IL-9、IL-13和IL-17的产生，扩增免疫应答；刺激AD皮损中角质形成细胞释放血管内皮生长因子，并加重炎症反应。IL-10是一种抗炎细胞因子，能减少炎症期间的组织损伤。研究发现，与健康人群相比，AD患者血清IL-9水平更高，且与疾病严重程度呈正相关。

3.Th22＼IL-22　IL-22主要由Th22细胞产生。研究发现，AD皮损中Th22细胞浸润水平高于正常对照皮肤，循环中Th22细胞和血清IL-22水平与AD疾病严重程度呈正相关。同时，Th22水平也与哮喘、过敏性鼻炎等疾病的严重程度相关。

IL-22受体仅在上皮细胞表达。IL-22能够促进角质形成细胞产生人类β防御素2；通过促进IL-6的分泌抑制表皮分化，引起AD皮损的蛋白炎性反应，造成表皮增生；刺激人类角质形成细胞产生CCL 17，并促使T淋巴细胞迁移进入皮肤；下调角质形成细胞中FLG、兜甲蛋白、外皮蛋白的表达，进一步损伤表皮屏障功能；还能上调角质形成细胞中2型细胞因子（TSLP和IL-33），诱导胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的产生。GRP不仅强烈诱导TSLP，而且与IL-22协同增加IL-33和胃泌素释放肽受体的表达。研究还发现，葡萄球菌肠毒素B和屋粉尘螨可以直接刺激IL-22的分泌，加剧AD患者皮肤中的炎症程度。

4.IL-4和IL-13　IL-4和IL-13是Th2炎症的主要作用因子，两者由相邻基因编码并具有共同的受体和信号通路，可通过共同的IL-4Rα、IL-13Rα1异二聚体受体以及下游OVOL1途径、JAK1和JAK3途径等降低表皮FLG、兜甲蛋白及内披蛋白的表达，同时对角质层脂质成分造成负面影响，从而破坏屏障功能。

近期研究还发现，IL-4和IL-13表达的主要组织不同。IL-4主要表达于淋巴结滤泡，而IL-13主要在外周组织中发挥作用，因而两者在AD中的作用机制也有所不同。IL-4除了直接抑制FLG表达外，还能通过上调IL-33间接降低FLG表达；抑制IL-17A对表皮紧密连接的增强作用；破坏表皮屏障渗透性、调节E-钙黏蛋白分布等破坏屏障功能。而IL-13通过骨膜素依赖途径上调角质形成细胞IL-24的表达，独立或协同IL-13下调FLG的表达。

5.IL-18　在变应原或病原体（如房屋粉尘螨以及葡萄球菌肠毒素B）的刺激下，角质形成细胞以及肥大细胞可产生IL-18。在急性AD皮损中，IL-18可不依赖于IL-12刺激嗜碱性粒细胞、肥大细胞以及CD4＋T淋巴细胞去产生Th 2细胞因子，如IL-4、IL-13；在慢性AD皮损中，IL-12存在的情况下，IL-18可刺激Th1细胞去产生IFN-γ。

动物研究发现，IL-1β可通过增加肥大细胞中FcεRⅠ介导的信号传导促进Flgft／ft小鼠AD样炎症反应，这可能是IL-1β在Flgft／ft小鼠AD样皮损的发生中起作用的重要机制。用IL-18敲除小鼠经MC903诱导AD样皮损后，小鼠AD样皮炎症状较轻（SCORAD评分较低）。IL-18可通过促进皮损部位肥大细胞的聚集，上调皮损部位IL-4及促肾上腺皮质素释放激素受体2的表达而加重小鼠AD皮损症状，证明IL-18在AD发病中发挥重要作用。有研究发现，从AD患儿皮肤的无创取样中测出其角质层中IL-1β、IL-18水平显著升高。另有研究发现IL-18水平在AD患者血清和皮损中均明显高于健康者，且AD患者血清IL-18水平升高与IgE水平及疾病的范围或面积大小呈正相关。

6.穹窿核糖核酸2-1　早期研究发现，T淋巴细胞的免疫失衡在AD发病过程中扮演着关键的角色，其中CD4＋T细胞亚群在介导内源性AD中发挥着更为重要的作用，而长的非编码RNA（lnc RNA）作为功能性大分子可充当T淋巴细胞过程的调节剂。

穹窿核糖核酸2-1（vault ribonucleic acid 2-1，VTRNA2-1）作为一种新型的lnc RNA，被认为是先天免疫反应中活化蛋白激酶R（protein kinase R，PKR）的内源性调节剂，且发现VTRNA2-1的表达在人类CD4＋激活过程中高度上调T细胞。VTRNA2-1在AD患者的CD4＋T淋巴细胞中呈高表达状态。VTRNA2-1表达升高可能加重AD患者临床症状严重程度。故推测VTRNA2-1可能是T细胞介导的炎症标志物。其机制可能是通过人类细胞中PKR依赖性信号传导和相关细胞因子产生的调节剂，在AD病理过程中发挥调控作用。

（二）细胞焦亡

细胞焦亡是一种伴有炎症因子释放的细胞程序性死亡，在动脉粥样硬化、糖尿病肾病、炎症性肠病等多种炎症性疾病的发病和维持中起重要作用。细胞焦亡通路可分为经典途径和非经典途径。经典途径指细胞受病原微生物等刺激时，胞内模式识别受体，如NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）、黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）样受体（ALR）等产生应答，通过与半胱天冬氨酸酶1前体（pro-caspase-1）连接形成炎症小体，procaspase-1二聚体化后自身激活形成活性的caspase-1。活化的caspase-1一方面对pro- IL-1β、pro- IL-18加工修饰，使其成为具有活性的IL-1β、IL-18；另一方面，它通过激活Gasdermin D蛋白（GSDMD）引发细胞焦亡；非经典细胞焦亡途径由caspase4＼5＼11触发，人caspase4＼5或小鼠caspase11识别并结合胞内LPS后被激活，直接剪切GSDMD，诱导细胞焦亡。

有报道AD患者的角质形成细胞中AIM2水平升高，而在皮肤屏障损伤引起的急、慢性皮肤炎症中，皮损部位角质形成细胞中AIM2显著增加，且AIM2能够诱导IL-1β活化，表明AIM2可能起到AD皮肤屏障受损时对抗入侵病原体以及维持慢性炎症的作用。

NLRP3是核苷酸结合寡聚化结构域NOD样受体（NLRs）成员之一，NLRP3分子C端识别刺激信号后，N端与ASC结合，招募pro-caspase-1形成NLRP3炎症小体。尘螨等变应原能诱导表皮角质形成细胞中NLRP3炎性小体激活并诱发caspase-1的活化，导致胞内IL-1β、IL-18的成熟与释放，这可能是尘螨诱发AD的关键机制。也有研究发现NLRP3和caspase- 1在AD患者皮肤中的表达水平低于正常皮肤，可能与Th2细胞因子的抑制作用相关。因此，NLRP3炎症小体、caspase-1和AD的关系仍需要进一步深入研究。

三、瘙痒

AD患者的瘙痒呈现出显著的昼夜节律性。近期研究表明生物钟与AD夜间瘙痒加重密切相关，生物钟基因可通过调控ST2受体表达，诱导IL-33活化肥大细胞，使肥大细胞呈现昼夜节律性活化，并释放瘙痒介质，引起夜间瘙痒。而夜间瘙痒所致的睡眠障碍又会影响生物钟的正常节律，进一步加重病情。

四、微生态

通过高通量测序、宏基因组学技术，人们获得了AD和微生物相关联的信息，而随着代谢组学的兴起，微生物的研究从“描述”向“功能机制”转化。有对皮肤微生物代谢物进行表征的研究，观察到AD患者皮肤表面吲哚-3-醛（indole-3-aldehyd，eIAId）水平下降，初步揭示了人体皮肤微生物色氨酸代谢物在AD发病机制中发挥了关键的作用。除了基因组学、代谢组学，细菌的分离培养技术仍然是研究病原菌微生物学特性、耐药性、细菌间的相互作用和潜在的致病机制的重要手段。一些高通量的快速鉴定技术，如基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱，为对所有培养基生长的菌落进行鉴定提供了可能，从而推动了培养组学概念的出现和发展。有研究对AD好发的肘窝部皮肤进行了培养组学的尝试，初步从26例健康人的肘窝部皮肤中培养出20多个菌属。目前还有少量研究结果表明AD与幽门螺旋杆菌感染存在相关性，但结果存在争议。

五、汗液

近期研究发现，AD患者存在汗腺结构和功能异常，程度从轻到重。分为三种模式，分别为汗腺紧密连接削弱导致的汗液渗漏和不显性发汗减少，真皮嵴区代偿性泌汗增加导致的显性发汗增多，慢性皮损区泌汗量失代偿性下降，以及全面性皮肤干燥脆弱，而通过恢复泌汗功能可缓解AD瘙痒等症状。研究发现通过毛果芸香碱电离子导入法刺激泌汗能够有效缓解AD患者的瘙痒症状。

六、代谢组学

代谢组学旨在测量生物样品中含有底物、中间产物和产物的内源性小分子代谢物，小分子代谢物变化的精确测量反映了生命体系对病理生理刺激或基因修饰的代谢反应。

研究发现儿童AD与对照组、内源型和外源型AD血浆氨基酸代谢物具有差异。比较AD组与对照组发现存在的异常代谢通路有精氨酸和脯氨酸代谢，乙醛酸和二羧酸代谢，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢；内源型和外源型AD组发现存在的异常代谢通路有氨基酰生物合成，组氨酸代谢，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，乙醛酸和二羧酸代谢，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢。急性AD中，Th2细胞因子早期占主导地位，而Th2诱导精氨酸酶促进尿素和鸟氨酸的产生。但随着疾病进入慢性期，细胞因子向Th1平衡倾斜，刺激一氧化氮合酶的活性促进一氧化氮的产生增加，导致精氨酸酶途径受到抑制。研究认为大多数外源型AD患者存在FLG杂合性突变，而FLG基因突变的代谢改变发现组氨酸与其突变相关。目前，这些代谢物与AD发病机制的相关性报道较少，有待进一步深入研究。

第二节　诊断与分型

随着生物信息学的兴起，二代测序技术的迅猛发展，人们获得了大量疾病和微生物相关联的信息。有研究通过16S r RNA基因扩增子测序，建立了基于25个菌属的皮肤健康微生物指数（microbial index of skin health，MISH），用于AD患者的诊断和分层，准确率达83%～95%。缺点则包括无法精确地反映样品中实际的菌群结构，对于人体皮肤关键微生物的鉴别能力差，无法进一步确认到“种”和“株”的水平。对人体皮肤细菌进行定量计数培养，特别是关键微生物的定量计数，可进一步为AD诊断和疗效监测提供微生物学依据。有研究分别对健康志愿者和AD患者进行定量的微生物培养计数，发现将金黄色葡萄球菌计数大于100 CFU／cm2时作为辅助诊断AD的微生物学指标，其灵敏度高达100%。

由于AD患者在年龄、种族、内外源性等方面存在明显异质性，疾病可按照其发病的复杂免疫学机制分为不同的生物学分型。目前常用的生物学分型包括皮损转录组学和血清生物学的检测。常见的分类包括外源性与内源性AD、儿童与成人AD、亚洲与欧美AD。或者根据血清学分为四群：①高六区域六体征评价（six area，six sign atopic dermatitis，SASSAD）和受累体表面积（body surface area，BSA）及高水平的PARC、TIMP-1、sCD14。②低SASSAD和低水平的IFN-α、TIMP-1、VEGF。③高SASSAD及低水平的IFN-β、IL-1、表皮细胞因子。④低SASSAD但高水平的炎症标志物IL-1、IL-4、IL-13、TSLP。针对AD患者的生物学精准分型有助于个体化精准医疗发展，为患者选择最适合、最有效的治疗。

面颈部AD的加重经常与日光暴露有关，部分患者表现为光加重现象或光激发试验阳性，因而有研究者提出光敏性AD（photosensitive atopic dermatitis，Ph AD）的概念，认为Ph AD是AD的一种亚型，其基本临床特征主要包括以下三点：①符合AD诊断指标。②与光暴露部位相一致的典型光敏性皮疹。③光激发试验阳性。

第三节　治　疗(https://www.daowen.com)

一、细菌移植治疗

随着对AD微生物组研究的进展，通过细菌移植治疗AD的理念逐步进入尝试。增加皮肤菌群多样性以及移植正常的皮肤菌群，有利于疾病的改善和治疗。研究发现黏液玫瑰单胞菌在抑制金黄色葡萄球菌和维护皮肤菌群生态方面具有重要作用，且正常人和AD患者中黏液玫瑰单胞菌数量存在差异，通过采用移植健康人黏液玫瑰单胞菌的方法能够成功治疗AD。在AD患者中外用抗菌菌株也可减少金黄色葡萄球菌在皮肤上的定植，其机制可能在于维持AD患者表面菌群稳定。

二、盐浴、漂白浴

有部分研究显示，盐浴、漂白浴可作为AD患者的辅助治疗方法，除了清洁皮肤，还可减轻患者症状，改善表皮失水状态，具有一定的治疗作用。国内研究发现患儿每次在充满岩盐微颗粒的治疗室内治疗1 h，连续3周，较传统外用激素治疗，能更好地改善患儿的症状，降低EASI评分，并且随着时间的延长，效果更佳。其治疗机制可能与氯化钠干盐气溶胶颗粒具有杀菌抑菌、吸附有害物质、改善非特异性免疫反应、补充微量元素等相关。

三、褪黑素

褪黑素是一种调节睡眠和昼夜节律的激素，具有抗氧化、抗炎和免疫调节的特性。研究提示儿童和青少年AD患者补充褪黑素可减轻皮损的严重程度，并改善睡眠状况。

四、组胺H4受体拮抗剂

第1代和第2代组胺H1受体拮抗剂目前被广泛应用于AD患者，然而对改善AD的症状和体征均缺乏明显有效的证据。ZPL-3893787是一种选择性抗组胺H4受体拮抗剂，近期研究发现，与对照组相比，组胺H4受体拮抗剂可显著改善AD患者的症状（EASI评分、SCORAD评分），组胺H4受体拮抗剂可作为一种新的治疗选择。

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