抗逆转录病毒药物分类及药物介绍
目前国际上有30多种抗逆转录病毒药物，可分为六类，分别为核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitors，INSTIs）、融合抑制剂（fusion inhibitors，FIs）及CCR5抑制剂。国内有除CCR5抑制剂外其他五大类药物（包括复合制剂），详见表4-1。
1.核苷类逆转录酶抑制剂 目前我国已批准上市的NRTIs有：齐多夫定（zidovudine，AZT）、拉米夫定（lamivudine，3TC）、司他夫定（stavudine，D4T）、去羟肌苷（didanosine）、替诺福韦（tenofovir，TFV）、阿巴卡韦（abacavir，ABC）、丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）、阿兹夫定（azvudine）以及恩曲他滨（emtricitabine，FTC），其中阿兹夫定为我国原研品种，司他夫定和去羟肌苷因为不良反应突出临床已不再使用。
（1）齐多夫定：1987年由Glaxo-Wellcome公司开发，是美国FDA第一个批准上市用于治疗HIV感染的药物。国内现有胶囊、片剂、口服溶液、糖浆、注射剂以及与拉米夫定组成的复方制剂（齐多拉米双夫定片和奈韦拉平齐多拉米双夫定片）。
表4-1 国内常用抗逆转录病毒治疗药物及用法用量
（续 表）
齐多夫定进入被HIV感染的细胞内后，通过胞质胸苷激酶（cytosolic thymidine kinase）的催化和胸苷酸激酶（thymidylate kinase）的磷酸化作用生成齐多夫定5′-三磷酸酯（AZTTP）。AZTTP通过竞争性利用脱氧胸苷5′-三磷酸酯（d TTP）和嵌入病毒DNA而抑制HIV逆转录酶。嵌入的核苷类似物中3′-羟基的缺失，可阻断DNA链延长所必需的5′-3′磷酸二酯键的形成，从而终止病毒DNA的合成。
国内批准本药可与其他HAART药物联合使用用于HIV感染的成人或儿童，亦可用于HIV阳性的孕妇及其新生儿。本药口服吸收良好，成人口服2次/d，每次300 mg；儿童3次/d给药，每次按160 mg/m2（体表面积）给药；新生儿以及婴幼儿4次/d给药，每次按2 mg/kg（体重）给药；肝、肾功不全者需要减少剂量，晚期肾衰者每日使用300～400 mg，肝功能受损者需要在血药浓度监测下进行个体化给药。
齐多夫定的主要不良反应为骨髓抑制、中性粒细胞减少或严重的贫血，还可导致恶心、呕吐腹泻等胃肠道反应，磷酸肌酸激酶和ALT升高，乳酸酸中毒和/或肝脂肪变性等。体外试验显示，利巴韦林可能会拮抗齐多夫定的抗病毒活性，因此应避免同时使用；此外，在与潜在骨髓抑制作用或肾毒性的药物如更昔洛韦、复方磺胺甲噁唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、干扰素、阿霉素及长春碱类同时使用，可能使骨髓抑制的不良反应发生概率增加。
本药因为显著的不良反应以及单日服药数量较大，欧洲和美国已不再使用，我国也不作为首选药物推荐，通常用于不能耐受一线药物或者HIV耐药患者的替代治疗。
（2）拉米夫定：①本药在国内外指南均作为首选方案组成之一推荐使用。国内现有胶囊、片剂、口服溶液以及与其他HAART药物组成的复方制剂（齐多拉米双夫定片、多替阿巴拉米片、拉米夫定多替拉韦片、多拉米替片、拉米夫定替诺福韦片和奈韦拉平齐多拉米双夫定片）可及。②本药在细胞内代谢为拉米夫定三磷酸盐，其可作为核苷类似物掺入病毒的DNA中，导致DNA链合成受阻，从而抑制HIV逆转录酶。本药可与其他HAART药物联合用于治疗HIV感染的成人或儿童，孕妇也可以使用。③成人常用每次150 mg，2次/d，或每次300 mg，1次/d；儿童按体重4 mg/kg，2次/d，新生儿按体重给药（2 mg/kg），2次/d。④拉米夫定不良反应较少且较轻微，偶有头痛、恶心、腹泻等不适；与其他药物较少发生药物相互作用；耐药屏障较低，易发生耐药。
（3）替诺福韦：本药体内磷酸化形成二磷酸替诺福韦，也称链末端终止剂；二磷酸替诺福韦通过与5′-三磷酸脱氧腺苷竞争，在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶的活性。替诺福韦以两种前药形式批准使用，富马酸替诺福韦二吡夫酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）。
TDF已批准用于成人HIV-1感染，以及≥12岁的慢性乙型肝炎患者，孕妇也可以使用。成人及体重≥35 kg的12岁及以上儿童，每次300mg，1次/d，体重＜35 kg以及12岁以下儿童的用药安全性和疗效尚未确定。肾小球滤过率的估算值（eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2），不能选择TDF或应调整TDF剂量。国外已有临床研究数据支持替诺福韦用于2～18岁HIV-1感染者。TDF主要的不良反应为肾脏毒性、骨质疏松以及轻至中度的恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，此外还可引起代谢异常如脂肪分布异常、低磷酸盐血症、酸中毒和/肝脂肪变性等。TDF为P-gp的底物，避免与利福霉素、阿德福韦合用。与其他可导致肾功能损害的药物同时使用，可能使发生肾功能损害的概率增加，例如阿德福韦酯、更昔洛韦、西多福韦，需注意加强监测TDF相关的不良反应。国内现有片剂、胶囊及其他HAART药物组成的复方制剂（恩曲他滨替诺福韦片、多拉米替片、恩曲利替片）可及。
TAF的单方制剂国内仅批准用于治疗成人和青少年（≥12岁且体重≥35 kg）慢性乙型肝炎；复方制剂恩曲他滨丙酚替诺福韦片（与其他HAART药物联合）、比克恩丙诺片、艾考恩丙替片被批准用于成年或青少年（≥12岁且体重≥35 kg）的HIV-1感染。成人及体重≥35 kg的青少年推荐每日一次给药，每次25 mg，在与包含考比司他或利托那韦等酶抑制剂联合使用时推荐每次10 mg，每日一次给药。本药主要不良反应包括头痛、头晕、皮疹、瘙痒、关节痛、疲劳、腹泻、呕吐、恶心等消化道不适以及ALT增加等。美国于2022年1月批准TAF（FTC 120 mg/TAF 15 mg复方制剂）与其他HAART药物联合用于体重14～35 kg的儿童患者治疗HIV-1感染。TAF对孕妇适用性各国指南意见不一，美国作为首选方案组成药物推荐使用，欧洲不推荐孕期前14周孕妇使用，我国孕妇使用TAF的临床数据有限，FTC/TAF片可作为怀孕14周以上孕妇的备选方案。老年患者、肌酐清除率（creatinine clearance，CrCL）≥30 m L/min以及接受长期血液透析的终末期肾病患者（CrCL＜15 mL/min）无需调整含TAF的单方或复方制剂的剂量；对于CrCL＜30 mL/min或＜15 mL/min未长期血透的患者，应避免使用含TAF的单方或复方制剂。TAF为P-GP和BCRP的底物，应避免与卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福霉素、阿德福韦以及贯叶连翘（圣约翰草）合用。
（4）阿巴卡韦：是一种强效的选择性HIV-1和HIV-2抑制剂，对拉米夫定、齐多夫定、扎西他滨、奈韦拉平或去羟肌苷敏感度降低的HIV-1也有良好的抗病毒活性。阿巴卡韦与齐多夫定和奈拉韦平联合有协同作用，与拉米夫定联合有相加作用。成人每次300 mg，2次/d给药，儿童按体重8 mg/kg，2次/d给药；新生儿及婴幼儿不建议使用。本药可能会导致高敏反应，一旦出现应终身停用。此外，还可引起恶心、呕吐、腹泻等消化道不适，心脏毒性。用药前须查HLA-B*5701位点，阳性者禁用；病毒载量≥105copies/mL的患者也不推荐使用。国内现有单方片剂和口服溶液以及复方制剂多替阿巴拉米片可及。
（5）阿兹夫定：本药是人工合成的核苷类似物，其进入细胞后经过磷酸化成为5-三磷酸盐代谢物（阿兹夫定三磷酸盐）。阿兹夫定三磷酸盐能抑制重组HIV逆转录酶的活性，导致病毒DNA链合成中止。阿兹夫定被批准与NNRTIs及NRTIs联用，用于治疗高病毒载量（HIV-1 RNA≥10105copies/mL）的成年HIV-1感染患者，推荐剂量为3 mg/次，1次/d，于睡前空腹口服，整片服用，不可碾碎。本药常见不良反应为发热、头晕、恶心、腹泻、肝肾损害等；可能会引起中性粒细胞降低以及总胆红素、谷草转氨酶和血糖升高。
2.非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs） NNRTIs通过与距离逆转录酶（reverse transcriptase，RT）聚合酶活性位点10～15Å的变构口袋（NNRTIs binding pocket，NNIBP）以非竞争性方式与酶相互作用，引起酶蛋白构象变化，从而阻止竞争性RT-DNAd NTP复合物的形成。现已有8个NNRTIs获批上市：奈韦拉平（nevirpine，NVP）、依非韦伦（efavirenz，EFV）、地拉韦啶、依曲韦林（etravirine，ETV）、多拉韦林（doravirine，DOR）、利匹韦林（rilpivirine，RPV）、艾诺韦林（ainuovirine）和艾沙韦林（elsulfavirine）。其中，奈韦拉平、地拉韦啶和依非韦伦属于第一代NNRTIs，单个氨基酸的突变（如K103N和Y181C）便可使病毒对奈韦拉平和依非韦伦产生耐药；地拉韦啶因不良反应突出、用药便捷度低已撤市。利匹韦林、依曲韦林和多拉韦林属于新一代NNRTIs，它们对野生型（WT）和临床相关的HIV-1突变株均表现出广谱活性，但临床应用中仍会出现K103N和E138K耐药突变。艾诺维林为我国原研NNRTIs，目前仅在中国批准使用；艾沙维林仅在俄罗斯批准使用。我国目前可及的NNRTIs包括NVP、EFV、ETV、RPV、DOR和艾诺维林6个品种。
（1）奈韦拉平：是首个批准上市的NNRTIs，于1996年上市。NVP可与逆转录酶（RT）结合，使酶催化部位断裂，进而阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA多聚酶活性。NVP不能抑制HIV-2逆转录酶。被批准与其他HAART药物联合用于治疗HIV-1感染。孕妇及新生儿也可使用。为降低NVP的皮疹发生率，其使用包括导入期和维持期两个阶段。导入期14天，成人每次200mg，2月龄以上儿童按体重4mg/kg，均每日一次给药；导入期无不适即可进入维持期，成人每次200 mg，2月～8岁儿童按7 mg/kg体重，8岁以上儿童按4 mg/kg体重，均每日两次给药；儿童单日总剂量不得超过400 mg。NVP最主要的不良反应为皮疹和肝损害，患者如果出现严重的或可致命性的皮疹或重症肝炎或肝功能不全应终身停止使用NVP。NVP是CYP 450 3A4和2B6底物和诱导剂，与较多药物存在相互作用，与其他药物合用时需引起注意，禁止与利福平、利福喷丁、艾尔巴韦格拉瑞韦片、索非布韦维帕他韦片合用。与伊曲康唑、泊沙康唑合用可能导致抗真菌治疗失败，不推荐同时应用。国内有普通片剂、胶囊、口服混悬液、缓释片、分散片以及复方制剂（奈韦拉平齐多拉米双夫定片）。
（2）依非韦伦：是HIV-1逆转录酶的选择性非竞争性抑制剂，作用于引物、模板DNA或三磷酸核苷，同时有小部分竞争性抑制作用。EFV被批准与其他HAART药物联用治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。推荐剂量，成人每次400mg或600mg；3岁以上儿童根据体重给药：13～15 kg每次200 mg，15～20 kg每次250 mg，20～25 kg每次300 mg，25～32.5 kg每次350 mg，32.5～40 kg每次400 mg，＞40 kg儿童同成人剂量；均每日一次，睡前空腹服药。EFV最主要的不良反应是中枢神经系统毒性，如头痛、头晕、失眠、抑郁等，并可产生长期神经精神作用，可能与自杀倾向相关，此外还有皮疹、肝损害、高脂血症等。EFV主要经由CYP 450 2B6代谢，部分经3A4和2A6的代谢，为3A4的抑制剂，也是3A4、2B6和2C19的诱导剂，与较多药物存在显著的相互作用。禁止与贝达喹啉、艾尔巴韦格拉瑞韦片、索非布韦维帕他韦片以及贯叶连翘（圣约翰草）合用。与伊曲康唑、泊沙康唑合用可能导致抗真菌治疗失败，不推荐同时应用。国内目前可及片剂和胶囊剂。
（3）利匹韦林：通过非竞争性抑制逆转录酶而抑制HIV-1的复制。RPV被批准与其他HAART药物联合用于HIV-1感染且病毒载量≤105copies/mL成人及体重≥35 kg的12岁以上青少年的初始治疗。推荐剂量为每次25 mg，每日一次，随餐服药，孕妇可作为替代方案使用。RPV的不良反应主要有抑郁、失眠、头痛和皮疹。RPV是CYP 450 3A4底物，与CYP3A4的抑制剂和诱导剂存在显著的相互作用，禁止与PPI、利福布汀、利福平、利福喷丁合用，用药期间使用地塞米松不得超过一次剂量。国内可及单方片剂以及复方制剂——多替拉韦利匹韦林片。
（4）依曲韦林：能够直接与逆转录酶结合，并导致酶催化位点断裂，从而抑制RNA依赖性和DNA依赖性DNA聚合酶活性。ETR被批准与其他HAART药物联合用于HIV-1感染的成人患者，不推荐初治患者使用。推荐剂量为每次200 mg，每日2次餐后服用，肾功能损害患者不需调整剂量。不良反应主要表现为皮疹、高甘油三酯血症、恶心和腹泻。ETR是CYP 450 3A4、2C9和2C19的底物，为2C9和2C19的抑制剂，也是3A4的诱导剂，与较多药物存在相互作用。禁止与贝达喹啉、利福平、利福喷丁、卡马西平、艾尔巴韦格拉瑞韦片、索非布韦维帕他韦片合用。
（5）多拉韦林：被批准与其他HAART药物联合治疗无NNRTIs耐药的HIV-1感染成年患者；对病毒的K103N、Y181C和G190A突变表现出较强的抑制活性。推荐剂量为每日一次给药，每次100 mg；妊娠及哺乳妇女用药数据有限。不良反应较少，偶有恶心、头晕、异梦。DOR为CYP 450 3A4和3A5的底物，与较多药物存在药物相互作用，禁止与利福平、利福喷丁、奥卡西平、卡马西平合用。相较于其他NNRTIs，DOR无明显中枢神经系统不良反应，对脂质代谢影响小，但有研究报道，使用多拉韦林后病毒出现了V106A、F227L、V108I和L234I耐药突变。国内可及DOR片剂及其复方制剂多拉米替片。
（6）艾诺韦林：是我国首个原研的NNRTIs，2021年6月在我国批准上市。艾诺维林可通过非竞争性结合HIV-1逆转录酶抑制HIV-1的复制。艾诺维林被批准与NRTIs联用治疗成人HIV-1感染的初治患者。推荐剂量为每次150 mg，每日一次空腹服药。不良反应主要为肝损害、多梦、失眠等。本品主要通过CYP 2C19代谢，对CYP 2C19有抑制或诱导作用的药品可能会影响艾诺维林的暴露量。(https://www.daowen.com)
3.蛋白酶抑制剂
HIV-1蛋白酶在病毒复制周期中催化Gap和Gap-Pol前体多聚蛋白分子水解形成结构蛋白和酶，对于装配产生成熟、具备感染力的病毒颗粒至关重要。1995年美国FDA批准了首个PI沙奎那韦（saquinavir，SQV），它的上市开启了“鸡尾酒疗法”即高效抗逆转录病毒治疗的时代。第一代蛋白酶抑制剂主要为拟肽类药物，包括利托那韦（ritonavir，RTV）、沙奎那韦、尼非那韦（nelfinavir，NFV）、茚地那韦（indinavir，IDV）和安普那韦（amprenavir，APV），这些药物的缺点普遍在于：口服生物利用度低、胃肠道反应明显等。第二代HIV-1蛋白酶抑制剂多为非肽类药物，包括替拉那韦（tipranavir，TPV）、阿扎那韦（atazanavir，ATV）、洛匹那韦（lopinavir，LPV）和达芦那韦（darunavir，DRV）。我国批准上市的PIs包括茚地那韦、洛匹那韦利托那韦、达芦那韦考比司他，临床现在用品种为洛匹那韦利托那韦和达芦那韦考比司他。
（1）洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/r）：是由洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂。洛匹那韦是HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致病毒复制产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使其无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成未成熟的HIV颗粒，从而阻断新的感染周期的开启。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而达到更高的洛匹那韦浓度。LPV/r被批准与其他HAART药物联合治疗成人和2岁及以上儿童的HIV-1感染。成人及青少年推荐剂量为每次400/100 mg；2岁及以上儿童按体重或体表面积给药，体重15～25 kg（BSA 0.6～0.9 m2）每次200/50 mg，体重25～35 kg（BSA 0.9～1.4 m2）每次300/75 mg，体重＞35 kg（BSA＞1.4 m2）每次400/100mg；均每日两次给药。肾功能不全、轻至中度肝功能不全、孕妇及哺乳期妇女无需调整剂量。该药的不良反应主要为腹泻、血脂异常、恶心、也可出现转氨酶升高和头痛。本品为CYP450 3A4和2D6的底物，是3A4的抑制剂，也是1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和UGT1A1的诱导剂，与较多药物存在显著的相互作用。国内可及片剂、胶囊和口服溶液。
（2）达芦那韦/考比司他（darunavir/cobicistat，DRV/c）：达芦那韦是HIV蛋白酶二聚化和催化活性抑制剂，其作用机制为选择性地抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多聚蛋白的裂解，从而阻断感染性病毒颗粒的成熟和形成。考比司他为新型CYP450酶的抑制剂（增效剂），不具备抗病毒活性，较达芦那韦选择性更高，无肝酶诱导作用。DRV/c于2018年获得我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准，与其他HAART药物联合用于HIV感染成年患者的初始治疗，以及未出现达芦那韦耐药相关突变的既往接受过HAART治疗的成年患者。相较于洛匹那韦，达芦那韦更加不容易出现耐药，病毒蛋白酶基因至少发生三个位点突变才会使达芦那韦抑制蛋白酶裂解的活性降低。成人推荐每次800/150 mg，每日一次，随餐整片吞服，不建议孕妇使用。达芦那韦考比司他的不良反应主要表现为腹泻、恶心和皮疹。达芦那韦和考比司他为CYP450 3A的底物，也是3A和2D6的抑制剂，达芦那韦还是P-gp的抑制剂，考比司他对P-GP、BCRP、MATE1、OATP1B1和OATP1B3也有抑制作用；本品与较多药物存在相互作用，禁止与阿夫唑嗪、决奈达隆、雷诺嗪、伊伐布雷定、全身用利多卡因、阿司咪唑、特非那定、利福平、麦角类生物碱、西沙比利、鲁拉西酮、匹莫齐特、依巴司韦/格佐普韦、三唑仑、全身用咪达唑仑、西地那非、辛伐他汀、洛伐他汀、达泊西汀、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、贯叶连翘等合用。国内可及片剂。
4.整合酶抑制剂
常见整合酶抑制剂有拉替拉韦，艾维雷韦，多替拉韦和比克替拉韦等。2007年拉替拉韦（raltegravir，RAL）在美国批准上市，从此HAART进入了整合酶抑制剂时代。INSTIs通过结合整合酶活性位点处的金属阳离子来抑制整合酶活性，进而阻止整合酶介导的病毒DNA整合到宿主基因组DNA，发挥抗病毒活性，此外INSTIs对HIV遗传物质逆转录及脱衣壳过程也会产生影响。INSTIs因高效低毒，在临床广泛应用中表现出良好的安全性和疗效，逐渐成为HAART的核心药物，已成为国际上艾滋病治疗指南中HAART方案的首选推荐。INSTIs与多价阳离子（例如钙、镁、铝、铁、锌等）药物同时使用，会使整合酶抑制剂口服吸收减少。现已批准上市的INSTIs有拉替拉韦、艾维雷韦（elvitegravir，EVG）、多替拉韦（dolutegravir，DTG）、比克替拉韦（bictegravir，BIC）和卡博特韦（cabotegravir，CAB），其中除卡博特韦外，其他四种均已在我国批准使用。
（1）拉替拉韦：为第一代整合酶抑制剂，可阻止HIV-1 DNA共价插入或整合到宿主细胞基因组上，防止HIV-1前病毒的形成，阻止子代病毒产生。RAL被批准与其他HAART联合用于治疗HIV-1感染。片剂推荐成人及4岁及以上体重＞25 kg的儿童每次400 mg，每日两次给药；美国FDA妊娠分级为C级，经评估利大于弊时方可用于孕妇。常见不良反应为恶心、腹泻、发热、头痛等，少见乏力、腹痛、肝肾损害等。本品为UGT1A1的底物，禁止与卡马西平合用，与利福平同时使用，RAL剂量需加倍。国内可及片剂、咀嚼片、干混悬剂，不同剂型间生物不等效，剂量不能直接换算，需参照各自说明书。
（2）艾维雷韦：通过抑制整合酶阻止HIV-1逆转录形成的DNA整合到宿主基因DNA，防止HIV-1前病毒形成和病毒感染增殖。考比司他是CYP450 3A的一种选择性抑制剂，通过抑制CYP3A介导的代谢增加艾维雷韦的暴露量。EVG（150 mg）与考比司他（150 mg）、FTC（200mg）和TAF（10mg）组成复方制剂——艾考恩丙替片，被批准用于HIV-1感染的且无任何INSTIs、FTC、TAF耐药的成人和12岁以上体重≥35 kg的青少年。推荐每日一次给药，每次1片，随食物服药。孕妇不推荐使用。常见不良反应为腹泻、恶心、头痛。EVG主要经CYP3A代谢，对CYP3A有诱导或抑制作用的药品可能会影响EVG的暴露量。EVG可能具有诱导CYP2C9和/或UGT的作用；考比司他是CYP3A的底物，也是CYP3A的强抑制剂，CYP2D6的弱抑制剂，对P-GP、BCRP、OATP1B1和OATP1B3也有抑制作用；TAF是P-GP和BCRP的底物；艾考恩丙替片与较多药物存在显著的相互作用。禁止与利福平、利福布汀、达比加群、洛伐他汀、辛伐他汀、卡马西平、苯巴比妥、贯叶连翘、苯妥英钠、麦角胺类、咪达唑仑、胺碘酮、三唑仑、西沙比利、奎尼丁、匹莫齐特、阿呋唑嗪和西地那非合用，不建议与阿哌沙班、利伐沙班、沙美特罗合用。
（3）多替拉韦：为第二代INSTIs，可通过与整合酶活性位点结合并阻碍HIV复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制HIV整合酶。本品被批准与其他HAART药物联合用于治疗HIV-1感染的成人和年满12岁体重≥40 kg的儿童患者。推荐成人每次50 mg，每日一次，餐后服用可增加吸收。常见不良反应有头晕、头痛、失眠、异梦、抑郁等精神和神经系统症状，和恶心、呕吐、疲乏、腹泻、皮疹、瘙痒等少见超敏反应。本品主要通过UGT1A1代谢消除，也是UGT1A3、UGT1A9、P-GP、BCRP和CYP450 3A4（弱）的底物，与可诱导或抑制这些酶的药物同时给药可影响DTG的血药浓度。与依曲韦林、奈韦拉平、依非韦伦、奥卡西平、卡马西平、苯巴比妥、二甲双胍、利福平、多价阳离子药物、贯叶连翘存在显著相互作用，禁止与多非利特、吡西卡尼同时应用。国内可及单方片剂以及复方制剂——拉米夫定多替拉韦片和多替阿巴拉米片。
（4）比克替拉韦：为第二代INSTIs，可抑制HIV-1整合酶的链转移活性，从而阻止线性DNA整合到宿主DNA中，阻断HIV-1前病毒的形成和病毒增殖。BIC（50 mg）与FTC（200 mg）、TAF（25 mg）组成复方制剂——比克恩丙诺片，批准用于HIV-1感染的成人，且患者目前和既往无对INSTIs、FTC或TAF产生耐药。推荐每次1片，每日一次给药，妊娠妇女用药的数据有限。常见不良反应为头痛、腹泻和恶心。BIC是CYP450 3A4、P-gp、BCRP和UGT1A1的底物，与具有诱导或抑制这些酶的药物存在显著的相互作用。禁止与利福平、贯叶连翘合用，不建议与利福布汀、利福喷丁合用，与多价阳离子药物合用需注意间隔时间，与环孢素需在治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring，TDM）下谨慎合用。
5.融合抑制剂
常见融合抑制剂有恩夫韦肽（enfuvirtide，T-20）和艾博韦泰（albuvirtide，ABT）。
（1）恩夫韦肽：是首个融合抑制剂类药物，它是HIV-1糖蛋白gp41结构重组的抑制剂，能够在细胞外特异性与该病毒蛋白结合，从而阻断病毒进入细胞内。被批准与其他HAART药物联合用于治疗HIV-1感染的患者。推荐成人每次90 mg，6～16岁儿童按体重2 mg/kg（不超过90 mg），每日两次于上臂、前股部或腹部皮下注射。CrCL≥35 mL/min的患者无需调整剂量。T-20最主要的不良反应是注射部位反应，包括疼痛/不适、硬化、红斑、硬结和囊肿、瘙痒症和瘀斑。本品与经CYP450酶代谢的药物无显著相互作用。
（2）艾博韦泰：是我国原研的长效HIV-1融合抑制剂，以gp41病毒膜蛋白为靶点，抑制病毒包膜与人体细胞膜的融合，阻止病毒进入细胞，体外试验显示其对欧美和中国流行株及耐药病毒均有广谱高效活性。2018年被我国批准与其他HAART药物联合用于HIV-1感染的成人及16岁以上青少年患者；不推荐孕妇使用。推荐剂量每次320 mg，第1、2、3、8 d每天一次静脉滴注，此后每周一次给药。体外试验显示，ABT不是CYP450酶的抑制剂，对CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4没有明显的抑制作用，与其他药物相互作用相对较少，与LPV/r合用使LPV/r暴露量降低但不需要调整剂量。其常见不良反应为头晕、头痛、腹泻、皮疹和发热。
6.CCR5拮抗剂
马拉维罗（maraviroc，MVC）：为CCR5抗剂，可选择性地与人趋化因子受体CCR5结合，从而阻断CCR5向性HIV-1进入靶细胞，对能够利用CXCR4作为入胞辅助受体的HIV-1毒株（双重向性或CXCR4向性HIV-1，下面统称为CXCR4利用病毒）无抗病毒活性。被批准与其他HAART药物联用，用于治疗经检测仅有CCR5向性且对多种HAART药物耐药的HIV-1感染的成人患者。推荐成人剂量根据合用药物不同而定，与CYP3A强效抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泊沙康唑、考比司他、利托那韦）合用时每次150 mg，与CYP3A强效诱导剂（依非韦伦、利福平、卡马西平、依曲韦林、苯妥英钠、苯巴比妥）且不合用CYP3A强效抑制剂时每次600 mg，与其他药物（NVP、NRTIs、恩夫韦肽）合用时每次300mg，均为每日两次给药。MVC的不良反应常见恶心、腹泻、疲倦和头痛。MVC为P-gp和CYP450 3A4的底物，与诱导或抑制这些酶的药物合用可能产生药物相互作用，MVC不建议与利福平和EFV同时使用，不与贯叶连翘及其制剂合用，禁止与利福喷丁合用。妊娠及哺乳期妇女使用MVC的数据有限。
7.国外已批准上市的其他抗HIV药物
国外已上市新的抗HIV药物有新型INSTI卡博特韦、CD4T细胞附着后抑制剂ibalizumab以及gp120黏附抑制剂fostemsavir。
（1）卡博特韦：通过与整合酶活性位点结合，阻断HIV复制的重要步骤——逆转录病毒DNA整合的链转移，从而抑制HIV复制。CAB口服的半衰期为40 h，制成注射用CAB纳米混悬液——长效CAB（CAB long-acting，CAB LA），肌内注射半衰期可达40 d。CAB于2021年在美国上市，有片剂（30 mg/片）、注射用纳米混悬液（600 mg/3 mL）两种剂型，此外还有CAB LA与注射用RPV混悬液——长效RPV（RPV long-acting，RPV LA）的组合包装（CAB 400 mg/RPV 600 mg，600 mg/900 mg）。CAB LA被美国FDA批准用于暴露前预防HIV感染；CAB LA/RPV LA用于病毒有效抑制（HIV-RNA＜50 copies/mL），且未发生过耐药或治疗失败的成年及12周岁以上体重＞35 kg的HIV-1感染者；口服片剂主要用于注射剂使用前的1或2个月口服导入期，详细用法见表4-2；CAB片剂的不良反应有疲劳、头痛、腹泻、恶心、头晕、异梦、焦虑、失眠、腹部不适、腹胀、乏力等；CAB LA的不良反应包括注射部位反应、腹泻、头痛、发热、疲劳、睡眠障碍、恶心、头晕、胀气、腹痛、呕吐、肌痛、皮疹、食欲下降、嗜睡、背痛和上呼吸道感染；CAB LA/RPV LA的常见不良反应有注射部位反应、发热、疲劳、头痛、肌肉骨骼疼痛、恶心、睡眠障碍、头晕和皮疹。CAB主要经UGT 1A1代谢，部分经UGT 1A9代谢，UGT 1A1和UGT 1A9的诱导剂可能会降低CAB的血药浓度，进而导致抗HIV治疗失败，因此CAB禁止与UGT 1A9代谢，UGT 1A1和UGT 1A9的诱导剂合用，例如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平和利福喷丁；RPV主要经由CYP3A代谢，CYP3A的诱导剂可能降低RPV的血药浓度，进而降低CAB LA/RPV LA的抗病毒疗效；因此CAB LA/RPV LA组合包装禁止与CYP 3A、UGT 1A1和1A9的诱导剂合用，例如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、地塞米松（单剂量使用除外）和贯叶连翘；RPV可能引起QT间期延长，CAB LA/RPV LA组合包装需谨慎与可引起QT间期延长的药物合用。
表4-2 卡博特韦（CAB）的用法介绍
（2）Ibalizumab（IBA）：是一种CD4T细胞结构域-2的4型IgG人源单克隆抗体，通过与宿主CD4+T细胞受体竞争性结合，抑制趋化因子受体5和趋化因子受体4的表达，从而抑制HIV-1识别CD4+T细胞受体，阻止病毒进入CD4+T细胞。2018年在美国上市，批准与其他HAART药物联合用于耐多药的HIV-1感染且多种HAART方案治疗失败的成人；本药需静脉注射，首次给予负荷剂量2 000 mg，然后每2周维持剂量800 mg；与其他HAART药物（如NRTIs、NNRTIs、PIs和INSTIs抑制剂）无交叉耐药；常见的不良反应有腹泻、头晕、疲劳、恶心和皮疹，严重的不良反应表现为皮疹和免疫重建综合征。
（3）Fostemsavir（FTR）：口服后可在肠道中转变为活性成分temsavir（TMR），TMR通过与HIV包膜上的gp120糖蛋白结合，从而干扰HIV黏附于CD4+T淋巴细胞等宿主细胞，抑制HIV入侵，中断HIV感染进程。2020年在美国上市，批准与其他HAART药物联合用于因耐药、不耐受或不良反应等导致治疗失败的耐多药HIV-1感染成人，一日2次口服，一次600 mg，整片吞服；体外显示与其他HAART药物无交叉耐药，对ibalizumab、T-20、MVC耐药的HIV-1也有抑制活性；常见不良反应包括恶心、腹泻、头痛、腹痛、消化不良、疲乏、皮疹、失眠、免疫重建综合征、嗜睡、呕吐以及转氨酶、胆红素、血脂、肌酐、肌酸激酶、血糖、脂肪酶和尿酸升高，血红蛋白和中性粒细胞降低。FTR是CYP3A、酯酶、p-gp和BCRP的底物，这些酶的诱导剂或抑制剂都可能影响FTR的血药浓度；研究显示与CYP3A强诱导剂合用可显著降低FTR的血药水平，与中等强度的CYP3A诱导剂以及CYP3A、Pgp和BCRP强抑制剂合用对FTR血药浓度的影响无显著临床意义；此外，FTR还是OATP1B1、OATP1B3和BCRP的抑制剂，与这些酶代谢有关的药物合用可能会影响合用药物的血药浓度。本品与炔雌醇及他汀类药物合用可增加合用药物的血药水平；炔雌醇与FTR合用时建议后者日剂量不超过30μg，血栓高风险人群需谨慎合用；瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀与FTR合用时需从最小剂量开始，注意监测他汀类药物的不良反应；FTR禁止与CYP3A的强诱导剂［如卡马西平、苯妥英钠、利福平、米托坦（mitotane）、恩扎鲁胺（enzalutamide）和贯叶连翘］合用。