血脂代谢异常检查

第二节　血脂代谢异常检查

通常所谓的血脂（blood lipids）实际上是由脂质（lipids）和蛋白质两类物质组成。脂质包括胆固醇（cholesterol）、甘油酯（glyceride）、磷脂（phospholipids）、脂肪酸（fatty acid）等。脂质有非常重要的生理功能，它是能量的来源和细胞结构的重要成分，胆固醇和磷脂为构成细胞膜所必需，胆固醇又是维生素D、胆汁酸和类固醇的前体。这些不溶于水的脂质由肠道消化、吸收，再和蛋白质结合形成可溶性的脂蛋白（lioprotein），随血液循环运行到身体各处进行代谢，因此，脂质在体内是以脂蛋白的形式存在的。除脂肪酸与清蛋白结合外，其他与脂类物质结合形成脂蛋白的蛋白质称为载脂蛋白（apolipoprotein）。血脂的构成和代谢较为复杂，涉及体内多个方面，主要包括脂质、载脂蛋白、脂蛋白，以及与血脂代谢相关的酶和受体。

1．脂蛋白　是由脂质和载脂蛋白共同组成的一类物质，其结构相似，多呈球形，球的中心为非极性物质，如三酰甘油（triglyceride，TG）、胆固醇酯；在球形颗粒的表面是极性分子，如载脂蛋白、非酯化胆固醇、磷脂等。这些极性物质具有亲水性，使脂蛋白成为可溶性的，能随血液循环到身体各处，以完成脂质的运转和分配到全身各处的发挥生理功能。

目前脂蛋白分类的依据有两种，即高速离心沉淀法和电泳法。高速离心法是根据密度不同的脂蛋白在高速离心后所处的位置层次不同而分类，由上而下分为乳糜微粒（chylomicrons，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。电泳法是根据各种脂蛋白所带电荷不同，在电场中泳动速度不同而分类，从阳极到阴极依次为α-脂蛋白、前β-脂蛋白、β-脂蛋白和CM。两种分类的特点及相互关系见图9-5。

构成各种脂蛋白的成分不同，其功能也不同。CM来源于食物脂肪，颗粒最大，含外源性三酰甘油近90%，因而其密度最低。CM中的载脂蛋白主要是ApoA1和ApoC，其次是含有少量的ApoA2、AIV、ApoB48和ApoE。VLDL中三酰甘油含量丰富，占一半以上。在没有CM存在的血浆中，其三酰甘油的水平主要反映VLDL的多少。由于VLDL分子比CM小，空腹12h的血浆是清亮透明的，只有当空腹血浆中三酰甘油水平超过3．3mmol／L（300mg／dl）时，血浆才呈乳状光泽直至浑浊，但不上浮成盖。VLDL中的载脂蛋白含量近10%，其中40%～50%为ApoC， 30%～40%为ApoB100，10%～15%为ApoE。IDL是VLDL向LDL转化过程中的中间产物，与VLDL相比，其胆固醇的含量已明显增加。正常情况下，血浆中IDL含量很低。目前有关IDL的认识仍不大一致，有人将其归于VLDL，称其为VLDL的残粒（VLDL remnant）。但也有人认为IDL是大颗粒的LDL，命名为LDL1。最新的研究结果表明，IDL是一种有其自身特点的脂蛋白，应将其与VLDL和LDL区别开来。IDL中的载脂蛋白以ApoB100为主，占60%～80%，其次是ApoC（10%～20%）和ApoE（10%～15%）。LDL是血浆中胆固醇含量最多的一种脂蛋白，其胆固醇的含量（包括胆固醇酯和游离胆固醇）在一半以上。所以，LDL被称为富含胆固醇的脂蛋白。血浆中胆固醇约70%是在LDL内，单纯性高胆固醇血症时，血浆胆固醇浓度的升高与血浆中LDL水平是一致的。由于LDL颗粒小，即使血浆中LDL的浓度很高，血浆也不会浑浊。LDL中载脂蛋白几乎全部为ApoB100（占95%以上），仅含有微量的ApoC和ApoE。Lp（a）是1963年由Berg（北欧的一位遗传学家）利用免疫方法发现的一种新的脂蛋白。Lp（a）的脂质成分类似于LDL，但其所含的载脂蛋白部分除一分子ApoB100外，还含有另一分子载脂蛋白即Apo（a），2个载脂蛋白以二硫键共价结合。目前认为Lp（a）是直接由肝产生的，不能转化为其他种类脂蛋白，是一类独立的脂蛋白。HDL颗粒最小，其结构特点是脂质和蛋白质部分几乎各占一半。HDL中的载脂蛋白以ApoA1为主，占65%，其余载脂蛋白为ApoA2（10%～23%）、ApoC（5%～15%）和ApoE（1%～3%），此外还有微量的ApoA4。HDL可进一步再分为HDL2和HDL3两个亚组分。HDL2颗粒大于HDL3，而其密度则小于HDL3。两者的化学结构差别是，HDL2中胆固醇酯的含量较多，而载脂蛋白含的则相对较少。

成熟的血浆脂蛋白以及同种脂蛋白颗粒间的核和外壳中的各种成分是不断地进行交换。另外，血浆脂蛋白的密度和颗粒的大小是一个连续的变化过程，利用超速离心技术将血浆脂蛋白进行分类是为了便于对其认识，所以是人为的。因此，在进行血浆脂蛋白分离时，各种脂蛋白间常有重叠。近年来，随着人们对血浆脂蛋白的深入研究，发现各种脂蛋白自身也是很不均一的。通过实验方法的改进，可对每种脂蛋白基于其颗粒大小和（或）脂质组成不同再分为多种亚类，并且发现各亚类脂蛋白的代谢有差异。

2．载脂蛋白　一般分为ApoA、ApoB、ApoC、ApoE、LP（a）五大类，每类中又有亚类，如A类中又分为A1、A2、A4，B类中又包括B100、B48等，还可有一些变异体。载脂蛋白在脂蛋白的代谢及完成其生理功能中具有重要作用：①构成并稳定脂蛋白的结构；②修饰并影响有关酶的代谢和活性；③是一些酶的辅因子；④是脂蛋白受体的配体，决定和参与脂蛋白与细胞表面脂蛋白受体的结合及其代谢过程。

3．脂蛋白受体　脂蛋白能在血液中运转并代谢，很重要的一点就是可以被细胞上相关的受体识别并结合，在被摄取进入细胞内代谢，目前已报道的受体有多种，研究比较清楚的受体主要有：①低密度脂蛋白受体（LDL receptor）：能识别ApoB100和ApoE，又称为ApoB100／ApoE受体，该受体可结合LDL、VLDL、LDL残粒等，将它们吞入细胞内，使细胞从所摄取的脂蛋白中获得脂质（主要为胆固醇），此代谢途径为LDL受体途径；②极低密度脂蛋白受体（VLDL receptor）：只识别ApoE，对LDL、VLDL、LDL残粒等有高度亲和力；③清道夫受体（scavenger receptor）：功能尚不十分清楚，研究显示清道夫受体的配体谱比较广泛，能和其结合的有经过修饰的乙酰LDL或氧化LDL、某些磷脂、某些细菌内毒素、某些核苷酸等。如巨噬细胞可通过清道夫受体无限制的摄取氧化LDL，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的形成。

4．脂代谢有关酶类　脂蛋白代谢的进行离不开酶的作用，其中主要有：①脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）：是一种细胞外酶，主要存在于肝外组织，催化CM和VLDL核心中的TG，将其分解为脂肪酸和甘油酯。LPL缺乏是引起TG清除下降和高乳糜微粒血症的主要原因。②肝脂肪酶（hepatic lipase，HL）：肝合成，与LPL有相似的功能。③卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）：由肝合成释放入血，HDL是LCAT的选择性底物，催化胆固醇形成胆固醇酯，调节血管内和血管外胆固醇的运输，维持胆固醇内环境稳态。④胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl esters transfer protein，CETP）：血液循环中的大部分CETP来自肝，主要功能是促进各脂蛋白间脂质的交换，特别是胆固醇酯的运转。⑤HMG-CoA还原酶（HMG-CoA reductase）：合成胆固醇的限速酶，细胞内胆固醇水平的调节主要依赖于内源性胆固醇合成途径和LDL受体摄取细胞外胆固醇的外源途径。细胞内胆固醇可以作为HMG-CoA还原酶的抑制剂使其活性降低，使肝细胞上的LDL受体增加，因而从血液中摄取更多的胆固醇，以降低血液中的胆固醇。

5．脂蛋白代谢主要途径　见图9-6。人体内血浆脂蛋白代谢可分为内源性代谢途径和外源性代谢途径。外源性代谢途径是指胆固醇和三酰甘油在小肠中合成CM及其代谢过程；而内源性代谢途径则是指由肝合成VLDL，后者转变为IDL和LDL，LDL被肝或其他器官代谢的过程。此外，还有一个胆固醇逆转运途径，即HDL的代谢。

（1）外源性代谢途径。CM是在十二指肠和空肠的黏膜细胞内合成。小肠黏膜吸收部分水解的食物中所含三酰甘油、磷脂、脂肪酸和胆固醇后，肠壁细胞能将这些脂质再酯化，合成自身的三酰甘油和胆固醇酯；此外，肠壁细胞还能合成ApoB48和ApoA1；在高尔基体内脂质和载脂蛋白组装成乳糜微粒，然后分泌入肠淋巴液。原始的CM不含有ApoC，由ApoB48、ApoA1和ApoA2与极性游离胆固醇、磷脂组成单分子层外壳，包住非极性脂质核心。在淋巴液中原始CM接受来自于HDL的ApoE和ApoC后逐渐变为成熟，然后经由胸导管进入血液循环。因为ApoC2是LPL的辅酶，CM获得ApoC后，则可使LPL激活。CM的分解代谢是发生在肝外组织的毛细血管床，在此LPL水解CM中的三酰甘油，释放出游离脂肪酸。从CM中水解所产生的脂肪酸被细胞利用，产生能量或以能量的形式贮存。在脂解的过程中，CM所含ApoA1和ApoC大量地转移到HDL，其残余颗粒——CM残粒则存留在血液中，其颗粒明显变小，三酰甘油含量显著减少，而胆固醇酯则相对丰富。CM残粒是由肝中的ApoE受体分解代谢，在血液循环中很快被清除，半寿期小于1h，如果这些残粒（不管来自于肝或肠）在血液中堆积，将是动脉粥样硬化的潜在危险因素。一般认为，食物来源的胆固醇不直接影响血浆中其他种类的脂蛋白中胆固醇含量。因此，在食物脂肪的主动吸收过程中，血浆三酰甘油浓度会暂时性升高，而血浆胆固醇含量则几乎无变化。

（2）内源性代谢途径。①VLDL代谢：VLDL是由肝合成，其主要脂类为肝合成的三酰甘油。脂质原料来源于吸收的CM以及糖类物质在肝中的转化和脂肪组织动员出来的游离脂肪酸、甘油。VLDL中的胆固醇除来自CM残粒外，肝自身亦合成一部分。VLDL刚分泌进入血液循环时，含有极少量的胆固醇酯，而大量的胆固醇酯则来源于HDL。这是由于血液中存在有胆固醇酯转移蛋白，后者的生理功能是将HDL中胆固醇酯转移到其他类脂蛋白（主要是VLDL）。VLDL分解代谢的初始阶段类似于CM，即从HDL中获ApoC2后，大量的三酰甘油被存在于周围组织毛细血管床中的LPL水解，释放出游离脂肪酸，VLDL颗粒逐渐缩小，ApoC和ApoE又转移到HDL颗粒中去。ApoB100保留在VLDL颗粒中，残留在血液中的颗粒称为VLDL残粒（亦有人称为IDL）。②IDL代谢：IDL是由VLDL转变而来。IDL在体内的分解代谢迅速，因此正常情况下血浆中IDL浓度很低。大约1／2的IDL被LDL受体直接分解代谢。由于IDL含有丰富的ApoE，而LDL受体对ApoE的亲和力远大于ApoB100，所以IDL是因ApoE与LDL受体相结合而被肝摄取，分解代谢释放出脂质。另1／2的IDL则转变为LDL，这一过程需要有ApoE的参与，但其确切机制尚不十分清楚。③LDL代谢：LDL是由IDL在肝内转化而来，但新近的研究结果提示，肝可直接合成分泌少量LDL。一般认为，大多数LDL是由肝内和肝外的LDL受体进行代谢，占体内LDL代谢的70%～75%，其余的LDL则经由非特异性、非受体依赖性的途径进行代谢。LDL与受体结合后，LDL颗粒被吞饮，然后进入溶酶体。在溶酶体中，LDL被水解释放出游离胆固醇。游离胆固醇可掺入细胞浆膜中，被细胞膜所利用或转换成其他物质。在这个过程中，LDL向细胞提供胆固醇，同时又受到多方面的调节，其中最主要的是LDL受体的调节。

（3）HDL的代谢-胆固醇“逆转运”途径：HDL是肝和小肠中合成的一种脂蛋白，具有从末梢组织运送胆固醇到肝处理的生理功能。LCAT使卵磷脂的游离脂肪酸转移到胆固醇上催化进行胆固醇酯化反应，HDL是其最适底物。刚合成分泌的HDL为新生HDL，呈圆形，含ApoE多，经LCAT作用转变成球状HDL3，又再转变成HDL2。HDL可以将组织中的胆固醇直接运送到肝或将其转移到其他脂蛋白如CM及VLDL上，然后这些物质又被肝摄取。在肝内，胆固醇或者直接分泌入胆汁，变成胆汁酸；或者在合成脂蛋白时又被利用。

脂蛋白代谢是血中脂质、脂蛋白、载脂蛋白及其受体、蛋白因子和酶相互作用并密切联系的相关代谢过程。在脂蛋白代谢过程中许多环节易出现代谢障碍，从而有可能导致脂蛋白代谢紊乱。

6．脂蛋白代谢紊乱（lipoprotein disorders）　血浆脂蛋白代谢紊乱可以表现为高脂蛋白血症和低脂蛋白血症。(https://www.daowen.com)

高脂蛋白血症是指血浆中血脂中有一种或几种浓度过高，一般可根据血浆或血清中TC、TG、脂蛋白和载脂蛋白的变化分类。其病因可分为原发和继发两大类。原发性高脂蛋白血症多为家族性高脂蛋白血症，即与脂质代谢基因异常有关，其原因为ApoC2缺乏、LDL受体缺陷、LDL异化障碍等原因。继发性高脂蛋白血症是由多种原因引起，如糖尿病、肾病综合征、动脉粥样硬化、冠心病、甲状腺功能减退症、阻塞性黄疸及某些肝病（如慢性肝炎、脂肪肝），以及长期高脂饮食等。根据Fredrickson和Levy将高脂蛋白血症分为5型6类（表9-1）。

临床上低脂蛋白血症临床比较少见，可分为以下几类（表9-2）。

7．关于血脂检测值的参考范围　因为各地区人群的血脂水平有显著差异，如果以统计学的方法制定参考范围，则各地所谓的血脂升高的标准会很不一致。20世纪80年代以来，主张以增加冠心病（CHD）危险程度的显著性作为判断血脂水平高低的标准，也根据此危险水平进行干预和制定治疗目标。我国对血脂的参考范围的划分包括合适水平、边缘水平、危险水平，不用“正常值”，也不建议用“理想水平”、“最适水平”等名词，具体血脂危险水平的划分标准可查阅相关书籍。

血脂既是人体内重要的生理物质，又与许多疾病的发生、发展，特别是和动脉粥样硬化引起的心、脑血管疾病的发生、发展有密切关系，是其重要的危险因素。临床上测定血脂的目的主要是预测血脂水平，对发生动脉粥样硬化的危险程度进行评估和降脂治疗的疗效观察，而不能用于心、脑血管疾病的诊断。但对于家族性脂蛋白代谢异常引起的高血脂和低血脂疾病，血脂测定则具有诊断意义。美国胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）和我国的血脂异常防治建议中所规定的血脂常规检查项目为TG、TC、HDL-C、LDL-C四项检测，因为这四项指标对于大多数人的脂代谢状态基本可以了解。从循证医学的角度来看，这是最经济又实用的实验组合。目前，采用POCT方法检测血脂的主要厂家包括美国Cholestech公司的LDX system分析仪和Abaxia公司Piccolo分析仪，以及中国南京丰达医疗仪器厂快速血脂分析仪，主要检测项目包括TG、TC、HDL-C、LDL-C四项检测。