寻找学习记忆中神经改变的证据
其实在20世纪初，就已经有一些科学家隐约找到了神经元或神经通路发生变化的证据。1923年，也就是在莫莱森出生之前3年，一个叫拉什利（K.Lashley）的美国心理学家就在有关猕猴学习记忆的研究中提出了神经系统可以发生变化的理论。可在那个时候，学术界的主流理论是神经系统就像一台线路复杂的计算机，神经元就像其中的硬件系统，它们可以加载不同的程序，但本身不会发生变化，所以在那个时候，拉什利的理论孤掌难鸣，并没有被同行所接受。
然而到了20世纪后半叶，随着一系列技术的进步，人们有了更强大、更精细也更便捷的工具来探索生命的奥秘。这时电生理进入它发展的黄金时期，有了电生理技术的支撑，科学家们可以观察神经元更细微的变化，从而神经元固定不变的思想开始受到挑战。1970年，两位研究视觉神经机制的北美科学家休伯尔（D.H.Hubel）和威泽尔（T.N.Wiesel）做了一个实验：他们把猫的一只眼睛从出生起就缝合起来，于是这只猫从睁眼开始就只能“一目了然”地观察周围世界。等这只猫长大以后，他们检查了其大脑的视觉处理区域，查看是否发生了什么变化。结果非常惊人，大脑中原本平均分配给两只眼睛的神经通路，现在百分百地分配给了当初没有缝合的那只眼睛，而被缝合的眼睛与大脑的连接则几乎消失了。这项研究以其巧妙的设计，无可辩驳地证明了神经系统确实是可以发生变化的。后来，科学家专门发明了一个词叫做“神经可塑性”（neuroplasticity），来表示神经元这种可以发生变化的潜力。
既然神经元和神经系统是具有变化潜力的，人们就会很自然地联想到，这种变化可能即是记忆形成的生理基础。现在回过头来看看亚里士多德的学说，如果把他理论中的“灵魂”换成“神经系统”的话，似乎确实有很多问题能够自圆其说。于是科学家们迅速行动起来，探索神经可塑性的规律。功夫不负有心人，在1973年，两位科学家布利斯（T.V.P.Bliss）和洛莫（T.Lomo）在高频电刺激家兔的海马神经元之后，发现这个神经元会变得更容易兴奋，而且这种状态可以维持几小时乃至几星期。此效应被命名为“长时程增强”（long-term potentiation，LTP）。 9年后，另外两位科学家伊藤正男（M.Ito）和狩野方伸（M.Kano）在研究小脑的某种神经元时，发现了与长时程增强相反的效应——“长时程抑制”（long-term depression，LTD）。
既然中枢神经系统作为一个整体具有可塑性，那么在一个简单的神经环路中，是否也会有类似的效应呢？一位当今还在世的著名神经学家、神经学界的泰斗级人物、美籍奥地利科学家坎德尔（E.Kandel）在1974年为这个问题找到了答案。(https://www.daowen.com)
海兔实验 在敏感化研究中，对尾部的电击通过使中间神经元兴奋，导致喷水管皮肤感觉神经与缩鳃肌运动神经元的突触连接发生内在改变。结果，触摸喷水管导致更强的缩鳃反应。在经典性条件反射研究中，电击尾部多次紧随于触摸外套膜后，外套膜皮肤感觉神经元对缩鳃肌运动神经元的突触信号传递被中间神经元的兴奋所强化。结果，单独触摸外套膜即可导致更强的缩鳃反应。（图片来源：《彩图科技百科全书·人与智能》）
坎德尔的实验对象是海兔——一种外形很萌的海洋腹足类动物。他建立的行为范式是海兔的缩鳃反射。所谓缩鳃反射就是海兔的身体在受到刺激的时候会把自己柔嫩的外鳃缩回体内以免遭受伤害。这是一种先天就有的、比较简单的反射，其本身并不属于学习记忆范畴。坎德尔首先用水流冲击海兔的喷水管皮肤，海兔受到刺激引发缩鳃反射。但是如果在短时间内频繁地冲击海兔，海兔会“意识到”这种刺激并无危险，于是缩鳃反射就会减弱，换言之，就是要用更强烈的水流冲击，才能再度引发缩鳃反射。这种改变叫做“习惯化”。反之，如果在水流冲击的同时给海兔一个伤害性的刺激，比如说对尾部来一点电击，那么海兔的缩鳃反射就会增强，这就叫“敏感化”。习惯化和敏感化可以认为是最简单的一类学习记忆。有趣的是，即便这么简单的记忆现象，也会有短期记忆和长期记忆之分：偶尔一次频繁刺激所导致的习惯化，只能维持数分钟时间；但是如果在几天内周期性地“训练”海兔，那么这样的习惯化在停止训练三星期以后依然可以存在。当然，敏感化也一样存在这种现象。之所以用海兔的缩鳃反射做实验，是因为海兔的神经系统相对简单，在这种最简单的学习记忆行为范式中只涉及24个感觉神经元、6个运动神经元以及少数中间神经元，这样只要分别一个一个记录这些神经元的活动，研究人员就可以观测到一整个行为范式中全部的神经活动细节。
经过细致的实验和分析，坎德尔团队终于用详细的数据证实了在学习记忆过程中确实存在长时程增强的现象。在后续的研究中，世界各地的科学家也相继证实了长时程抑制同样对记忆的形成有着关键的作用。不但如此，坎德尔的研究还把学习记忆的机制扩展到了分子层面。经过十多年的艰苦探索，他发现了在短期的习惯化过程中，神经元会产生一种叫做“环磷酸腺苷”（cAMP）的小分子，这种小分子又会作用于一种叫做“cAMP依赖性蛋白激酶”（PKA）的蛋白质，而这个蛋白质又会作用于另一种称为“cAMP反应元件结合蛋白”（CREB）的蛋白质，后一种蛋白质则会直接影响神经元的基因表达，从而改变神经元内部的物质成分，进而导致整个神经元的敏感性发生变化。不过这种变化只是暂时的，一旦刺激停止，cAMP就会被逐渐降解；当cAMP的浓度降低到一定程度，整个信号通路就会从源头上被终止，并最终使一切又回归原点。而在长时程效应中，则会有更多的小分子和蛋白质参与进来，经过复杂的信号传导之后，最终导致神经元突触数量发生变化。突触相当于是神经元与神经元之间的连接节点，连接节点数量变了，神经元之间交流的能力自然也就改变了。而且突触无论是形成还是萎缩，都需要较长的时间，所以长时程效应可以在刺激停止之后依然存在很长时间。直到今天，坎德尔发现的分子信号通路依然是学习记忆分子机制研究当中最经典的信号通路之一。也正因为坎德尔对学习记忆机制研究的巨大贡献，他与另外两位科学家共同荣获了2000年的诺贝尔生理学或医学奖。