唤醒沉默的基因
面对罹患天使综合征孩子们可爱的笑脸，无数的医生和科学家都在竭力设法找到能够改善这些患者各种严重症状的良药。他们体内来自母亲的Ube3a基因发生了突变，而来自父亲的Ube3a基因则被生物体自身的机制沉默着。我们是否能再一次逆转基因决定的命运，唤醒沉睡的父本Ube3a基因呢？
黄宪松博士
2011年，在美国北卡罗来纳大学教堂山分校菲尔波特（B.D.Philpot）教授实验室从事博士后研究工作的黄宪松博士（来自中国台湾）经过了数年的研究以后，终于看到了曙光。研究者以Ube3a基因被特异性敲除的小鼠作为研究天使综合征的动物模型，这些缺失了Ube3a基因的小鼠会发生癫痫、学习与记忆障碍、运动障碍等与患天使综合征的小朋友类似的一系列症状。黄宪松博士从缺失了母本Ube3a基因的小鼠中取出神经元，培养在培养皿中，并用多达2306种的化合物进行筛选，观察哪种化合物能够打开父本的Ube3a基因。
天使综合征患者的Ube3a基因Ube3a基因的父本和母本拷贝在其他组织中都是同等活性的；在神经系统中父本Ube3a基因被沉默，母本Ube3a基因正常表达；在天使综合征患者的神经元中，来自母本的Ube3a基因发生突变；在DNA拓扑异构酶抑制剂拓扑替康（topotecan）的干预下，来自父本的被沉默的Ube3a基因被打开。（改自Chamberlain，Lalande，2010）
说到这，我们先简单地说说父本的Ube3a基因被沉默的生物学机制。在基因组上，基因被沉默的最普遍方式是DNA区段受甲基化修饰，比如上文介绍的MeCP2就是一个用结合甲基化DNA的方法来沉默目标基因的蛋白质。因此研究者一开始以为，父本的Ube3a也是通过甲基化的机制而被沉默的。但是当研究深入下去以后，研究者发现了完全不同的情况。在染色体的15q11—13区段与父本Ube3a基因反向的位点上，会表达一个非编码的RNA。这个非编码RNA会一直产生覆盖父本Ube3a基因的部分，导致父本Ube3a基因无法正常表达。这种反义RNA所介导的基因沉默机制，就是生物体用以在大脑中关闭父本Ube3a基因表达的方法。
黄宪松博士在进行了2000多种化合物的筛选之后惊喜地发现，有一类化合物居然可以打开沉默的父本Ube3a基因！这类化合物叫做DNA拓扑异构酶抑制剂，是20世纪90年代上市的系列抗癌药。DNA拓扑异构酶是肿瘤细胞在快速增殖过程中所必需的一些因子，由此发现了拓扑异构酶抑制剂具有抗癌功能。但是如同其他抗癌药一样，拓扑异构酶抑制剂对人体也会引起像恶心、呕吐、免疫系统受损等的严重副作用。
黄宪松博士首先发现了一系列的拓扑异构酶抑制剂可以在培养皿里成功地打开神经元中被沉默的父本Ube3a基因，而且原理就是这些拓扑异构酶的抑制剂可以阻断那个抑制了父本Ube3a基因表达的反义非编码RNA的产生。他接下来用拓扑异构酶抑制剂对缺失了母本Ube3a基因的小鼠进行了实验。结果发现，用静脉注射和脑内直接定点注射的方法，都可以有效地打开被沉默的父本Ube3a基因，而且所产生的Ube3a蛋白具有正常的功能。科学家们正在研究是否可以用拓扑异构酶抑制剂来缓解Ube3a基因敲除小鼠的各种类似于人类天使综合征的症状。因为拓扑异构酶抑制剂本身对人体的毒性也很大，所以尽量减小药物的毒性及增强有效性都是亟须解决的问题。
天使综合征是与自闭症谱系障碍（ASD）一样严重影响青少年身心健康的一类发育性神经系统疾病，而且天使综合征的致病基因Ube3a也与自闭症有着非常密切的关系。由此看来，有关天使综合征的科学研究对于自闭症的神经生物学研究，也有着非常重要的借鉴意义。大脑中的基因印刻现象一直是个未解之谜，高等生物体为什么要在大脑里特异性地产生如此之多的基因印刻？这些被印刻的基因与大脑的正常功能有什么关系？基因印刻与ASD有什么关系？这些都是世界各国科学家正在研究着的课题。
从拓扑异构酶抑制剂对天使综合征小鼠模型的作用中，我们可以看到人类战胜各种遗传性疾病的一线曙光。然而科学的发展并非可以一蹴而就，往往需要数年、数十年的基础研究工作。随着生命科学与医学的飞速进步，我们毫不怀疑在不远的将来，人类会攻克绝大部分的严重疾病。当然这需要全社会对基础科学研究加以非功利性的、长远的支持，让科学工作者在探索未知世界的同时造福人类社会。
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