新生血管生成的开关

基础研究是临床应用的基础。在了解抗血管生成药物的发展之前，必须知道血管生成发生的过程以及在正常人体内是如何受到抑制的。对于这些问题，Folkman等学者提出了“血管生成开关”这一概念。所谓的“血管生成开关”是指由血管生成抑制因子和促进因子共同组成的系统，这些因子均由细胞产生。如果血管生成抑制因子的活性大于促进因子，血管生成就被抑制。相反，如果促进因子的活性超过抑制因子，血管生成将会发生。由此可见，正是这两种作用相反的因子活性之间的平衡决定了血管生成的过程是“开放”抑或是“关闭”。在大多数情况下，正常人体内血管生成是关闭的。但是肿瘤因为能产生血管生成促进因子，使得这个平衡向“开放”的那一端倾斜，于是肿瘤的新生血管不断生成（图20）。

那么如何才能通过阻断新血管的生成以达到切断整个肿瘤血供的目的呢？“血管生成开关”理论为我们设计抗肿瘤药提供了新的思路，即针对抑制剂和促进剂这两种分子。一种方法是抑制肿瘤血管生成信号的产生以及阻断信号作用于血管的过程。但前提是必须证实这种信号的确存在并且知道其作用机制。因此，现在研究者最重要的工作是利用各种技术和工具分离并复制这些信号。血管内皮生长因子（VEGF）是一个已被证实的重要的血管生成促进分子。尽管其他生长因子也能起到促进血管生成的作用，但是VEGF 对血管内皮细胞具有特异性。VEGF可与内皮细胞表面的VEGF受体结合，通过促发与表皮生长因子（EGF）相似的细胞内信号途径，最终诱导内皮细胞的生长。VEGF受体是酪氨酸激酶受体家族成员之一，参与信号途径的许多分子与EGF的相同（例如RAS，MAPK）。一些血管生成抑制因子如内皮抑素和血管生成抑制素等也已被发现。(https://www.daowen.com)

图20　血管生成的开关机制