抗血管生成药物的发展

Ferrara等所开展的实验为第一个被批准用于癌症治疗的抗血管生成药——贝伐单抗（由美国基因泰克公司生产）的开发铺平了道路。抗体对靶抗原有着高度特异性，而且十分容易与细胞外的特异分子结合，是非常吸引人的治疗药物。因此Ferrara等希望能设计出一种与小鼠实验中所使用的研究工具相类似的VEGF特异性抗体，将它用于人的治疗。考虑到鼠抗体在人体中会引起免疫排斥反应，因而不能作为治疗用药，而人源化抗体能避免这个问题。于是Ferrara等利用分子技术将鼠源单抗中可特异性识别人VEGF的区域与人源抗体的主要部分相结合而制成了一种人源化抗体——贝伐单抗。贝伐单抗通过与VEGF结合来阻止VEGF与其抗体结合，因此阻断血管生成。当与化疗相结合的治疗方案在许多临床试验中被证实有效后，美国食品药品管理局和欧盟委员会已批准贝伐单抗用于结直肠癌的治疗，此后又被批准用于晚期乳腺癌、肾癌和肺癌的治疗。因为对肿瘤新疗法的成本－效果设有门槛，所以它的使用在英国至今仍然受限。

其他几种针对血管生成促进因子的治疗方法也得到发展。其中，以EGF受体为靶点的乳腺癌治疗药物告诉我们，生长因子受体也是潜在的药物治疗靶点。大多数生长因子受体都是激酶受体，其激酶活性能被选择性小分子抑制剂所抑制。以VEGF受体为例，这些激酶抑制剂能通过阻止受体将VEGF信号传入细胞来抑制内皮细胞的生长和血管生成。索拉菲尼（由拜耳公司生产）和舒尼替尼（由辉瑞公司生产）是两种以VEGF受体为靶点的多激酶抑制剂，它们已经被批准用于肾癌的治疗。由此可见，上述药物都是通过阻断血管生成促进因子VEGF及其受体来发挥作用的（图21）。

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图21　以VEGF及其受体为靶点的抗血管生成药物

注：“K”代表VEGF受体的激酶位点。

发展抗血管生成药物治疗的另一个策略是针对血管生成抑制因子。内皮抑素是天然存在于人体内的一种抑制因子。研究发现注射人工合成的内皮抑素可作为一种新的治疗选择，而内皮抑素也因此成为第一个开展临床试验的抑制因子。但是，在进行临床试验时内皮抑素却没显示出任何临床疗效，因此在美国其开发也被终止。但是，2005年在中国内皮抑素被批准临床使用。因为内皮抑素在美国临床试验中的失败有可能是由试验设计的失误引起的，而非其真的无效。之前的研究证实内皮抑素对癌症早期的动物模型有效，但是在此次临床试验中却是被用于癌症晚期患者。也就是说，如果内皮抑素主要是对早期癌症起作用的话，那么在一个以进展期癌症患者为研究对象的临床试验中就可能观察不到相同的结果。目前正在开发其他天然的或人工合成的血管生成抑制剂作为抗癌药物，有一些已进入早期临床试验阶段。