肾癌的分子生物学发病机制

肾小管上皮细胞多阶段一系列的复杂突变导致了透明细胞癌的发生。近年来的研究，发现VHL。基因－缺氧诱导因子－缺氧反应基因通路（VHL－HIF－HRG通路）在肾癌发生发展过程中起重要作用。

研究发现透明细胞癌的发病机制与VHL（von hippel－lindau）基因发生突变密切相关，在遗传性和散发性的患者中都能发现VHL基因的异常，因此VHL基因被认为是肾透明细胞癌的主要癌基因。该基因得名于VHL病，是一种罕见的常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，涉及多个系统病变，主要包括视网膜和中枢神经系统的成血管细胞瘤，肾上腺嗜铬细胞瘤，肾透明细胞癌。(https://www.daowen.com)

目前发现的VHL靶蛋白中，对缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）的研究最为深入。HIF在pVHL作用下迅速降解消失；但缺氧或者pVHL失活时，HIF－α不可被pVHL降解而浓度增加，转入细胞核内后HIF－α与HIF－β共价结合形成活性HIF异二聚体而活化，继而与缺氧反应基因（hypoxia responsive gene，HRG）启动子区的缺氧反应元件（hypoxia responsive element，HRE）结合，转录激活一系列HRG，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子－α（transforming growth facto－α，TGFα）、葡萄糖转运因子－1（glucose transporters－1，GLUT－1）、血小板来源生长因子－β（Platelet derived growth factor－β，PDGF－β）和促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等，这些细胞因子广泛参与细胞能量代谢、血管生长、细胞周期、细胞凋亡等生理过程，并且在肿瘤的发生、发展和转移过程中均起到重要作用。VHL基因通过介导降解HIF－1，间接对各因子的转录起到抑制作用，因此该途径被称为“VHL－HIF－HRG通路”。