破骨细胞自身分化缺陷导致的小鼠骨硬化模型
1.c-fos缺陷 c-fos基因敲除小鼠。
c-fos是破骨细胞分化过程中重要的转录因子。c-fos-/-小鼠无法形成TRAP阳性破骨细胞，表现出骨硬化症，并可通过骨髓移植治愈［109］。c-fos可能控制了巨噬细胞-破骨细胞的谱系变换。
2.PU.l缺陷PU.l基因敲除小鼠。
PU.l是破骨细胞分化过程中重要的转录因子。PU.l-/-小鼠出生后24～48小时即死亡，只有少部分能活至2周，表现出包括牙齿萌出异常在内的骨硬化症典型现状［110］。PU.l-/-小鼠不仅缺少破骨细胞，也缺少巨噬细胞 (F4/80阳性)［110］。这说明PU.l对于破骨细胞和巨噬细胞的分化都是必需的。
3.NF-кB缺陷NF-кBl、NF-kB2双敲除小鼠。
NF-кB是破骨细胞分化过程中重要的转录因子。NF-кBl (p50)-/-、NF-кB2(p52)-/-都没有明显的骨表型。然而NF-кB1-/-、NF-кB2-/-破骨细胞无法正常形成，表现出严重的骨硬化症［111］。NF-кB1-/-、NF-кB2-/-骨硬化症都可以通过骨髓移植治愈，进一步说明源于破骨细胞本身缺陷［111］。
4.MITF缺陷 MITFmi/mi小鼠。
MITF编码的转录因子含有一个基本-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链结构域，启动TRAP、OSCAR等破骨细胞特异性基因的表达。MITF mi/mi小鼠携带的MITF突变有很多种，多数的突变小鼠听力丧失、色素紊乱。严重的突变 (必须携带三个以上的显性突变或者是隐性突变的纯合子，如一个基本域的精氨酸缺失)会导致小眼畸形、骨硬化和肥大细胞缺失［48，80，112］。
5.NFATcl缺陷 NFATcl-/-/Tie-NFATcl小鼠。
由于NFATcl敲除小鼠在胚胎E14.5天就已经死亡［69，70］。2005年，Dr.Takayanagin H.小组研究人员将NFATcl-/-的造血干细胞转移到c-fos-/-小鼠中，或利用c-fos囊胚互补技术，克服了NFATcl-/-胚胎死亡的缺陷，证明了NFATcl对破骨细胞的形成是必需的［72］。次年，另一个研究小组 (Dr.Grabtree G.R.等)用Tiepromoter驱动NFATcl表达的小鼠和杂合子的NFATcl敲除小鼠杂交，得到仅在内皮细胞表达NFATc1的小鼠，这种小鼠表现出石骨症［73］。
6.C/EBPα缺陷C/EBPα基因敲除小鼠。(https://www.daowen.com)
C/EBPα是通过研究CtsK启动子区域寻找到的调控CtsK表达的关键转录因子［113］。C/EBPα-/-小鼠出生即死亡［113］。C/EBPα-/-新生小鼠的骨密度明显增加，体内破骨细胞无法正常形成［113］。进一步的研究显示C/EBPα调节了c-fos的表达［113］。
7.RANK缺陷RANK基因敲除小鼠。
RANK是RANKL的内源性受体。RANK-/-小鼠的第二、第三外显子被靶向载体取代［114］，RANK-/-小鼠缺乏破骨细胞，表现出骨硬化症：头盖骨、脊柱、长骨骨密度增加，骨骺端变大，骨干变窄，骨髓腔闭塞，生长板异常增长。RANK-/-小鼠骨硬化症可通过骨髓移植治愈［114］。
8.TRAF6缺陷TRAF6基因敲除小鼠。
TRAF6是RANK下游主要的信号分子，因此TRAF6-/-小鼠表现出严重的骨硬化症［66，67］。TRAF6-/-小鼠的第四外显子被靶向载体取代：第四外显子编码了信号通路传递所必需的一个环指状区域和三个锌指状区域，同时突变引入阅读框位移和提前出现终止密码子。TRAF6-/-小鼠体内缺少 TRAP染色阳性破骨细胞，TRAF6-/-小鼠骨髓细胞体外培养也无法形成成熟的破骨细胞。此外，TRAP6-/-小鼠sIgM+B220+成熟B细胞的数量显著减少，淋巴结器官发育和IL-1的信号传导的胸腺细胞分化也存在缺陷。
9.ITAM共激活信号通路缺陷FcRγ和DAPl2双敲除小鼠、Btk和Tec双敲除小鼠，以及BLNK和SLP-76双敲除小鼠、RGSl0敲除小鼠。
除了RANKL通路以外，破骨细胞转录因子NFATc1的激活还需要含有ITAM域的适配分子 (FcRγ和DAP12)调解的信号通路的参与［81］。这条通路还涉及酪氨酸激酶 Tec家族蛋白 Btk和Tec［83］，下游蛋白BLNK和SLP-76［84］。FcRγ-/-DAPl2-/-小鼠表现出显著的骨密度增加，但是牙齿发育正常，也没有生长迟缓和出生后早期死亡的报道。FcRγ-/-DAPl2-/-骨髓细胞体外培养无法形成多核破骨细胞，且没有骨吸收功能。同理，Btk-/-Tec-/-和BLNK-/-SLP-76-/-小鼠和细胞也表现出类似的表型［83，84］。
10.RGSl0缺陷 RGSl0基因敲除小鼠。
NFATcl入核需要钙震荡信号的介导，RGS10(regulator of G protein signaling-10，G蛋白信号调节因子-10)在这个过程中起到关键的作用［86］。RGSl0-/-小鼠包括编码RGS区域的第四外显子在内的10kb基因片段被靶向载体取代［86］。RGSl0-/-存活至三周，生长迟缓，表现出严重的骨硬化症，体内、体外都无法形成多核的破骨细胞。RGSl0-/-细胞内钙震荡信号缺失，NFATcl无法正常入核［86］。