二、B细胞
B细胞是体内唯一能形成抗体的淋巴细胞，其特征性表面标志是膜免疫球蛋白（membrane immunoglobulin，mIg）。B细胞经激活、增殖、分化为浆细胞，并分泌抗体，形成免疫效应，并同时具有抗原提呈功能。
（一）分化发育
1.B细胞的分化发育 B细胞源于骨髓中的淋巴样干细胞，在骨髓内分化成熟。B细胞分化阶段可分为在中枢免疫器官中的抗原非依赖期和在外周免疫器官中的抗原依赖期。第一阶段在骨髓内进行，前B细胞胞质内首先出现μ链，随后产生轻链，装配成Ig M，插入细胞膜表面形成SmIg M，发育为不成熟B细胞。随后，再进一步表达SmIgD，分化为成熟B细胞（未接触抗原前称初始B细胞）。此过程不需抗原刺激，被称为B细胞分化的非抗原依赖期。在第二阶段，B细胞在外周免疫器官中分化发育为抗原依赖性，又称抗原依赖期。成熟B细胞离开骨髓进入外周免疫器官，受抗原刺激后活化，SmIgM丢失，继续增殖分化为浆细胞，产生特异性抗体，部分B细胞分化为记忆B细胞，此阶段称为抗原依赖期。
2.B细胞发育的选择过程 B细胞发育与T细胞的类似，在分化成熟过程中也先后经历阴性、阳性两次选择。前B细胞在骨髓内分化为未成熟B细胞后，能识别自身抗原的B细胞克隆以其BCR（mIg M）与骨髓中出现的自身抗原发生结合，发生细胞凋亡，清除自身反应性B细胞克隆。经历阴性选择后，成熟的B细胞进入外周免疫器官，当接受外源性抗原刺激后进入增殖状态，并发生广泛的Ig可变区体细胞突变，突变后的B细胞需经历阳性选择：若B细胞的BCR能有效地与滤泡树突状细胞（FDC）表面的抗原结合，同时细胞表面CD40也与活化Th细胞表面的CD40L结合即可免于凋亡；若不能与抗原结合，该B细胞即发生凋亡。经阳性选择的细胞克隆大部分分化为分泌高亲和力抗体的长寿命浆细胞迁移至骨髓，少部分分化为记忆B细胞定居于外周，当再次遇到相同抗原时，产生快速、高效的再次应答。B细胞的阳性选择不但促进抗体亲和力成熟，而且同时伴有Ig的类别转换。
（二）膜分子
B细胞表面的多种膜分子参与抗原识别，以及免疫细胞间及免疫细胞、免疫分子之间的相互作用，也是分离和鉴别B细胞的重要依据。
1.BCR-CD79a／CD79b复合体 BCR-CD79a／CD79b复合 体是由BCR和1个 或2个CD79a／CD79b异二聚体共同组成的复合体（图4-2）。
图4-2 BCR复合体（BCR-Igα／Igβ）结构示意图
BCR即mIg，是B细胞的特征性表面标志。它与抗原特异性结合后，由于BCR胞质区仅含3个氨基酸，其抗原识别信号的转导有赖于CD79a／CD79b异二聚体。CD79a／CD79b（Igα／Igβ）通过非共价形式与膜表面免疫球蛋白（SmIg）连接，形成BCR-CD79a／CD79b复合体。其胞质区含有ITAM基序，作用类似TCR-CD3复合体，可将抗原识别信号向胞内转导，为B细胞活化提供第一信号。
2.共刺激分子——CD40、CD80／CD86 CD40属于肿瘤坏死因子受体家族（TNFRSF），为Ⅰ型跨膜糖蛋白，是B细胞表面重要的共刺激分子，其配体为表达于活化T细胞表面的CD152（CD40L）。T细胞活化后，CD40L分子表达上调，与B细胞的CD40相互作用，成为B细胞活化第二信号的主要来源。CD80（B7-1）／CD86（B7-2）表达在活化B细胞及其他APC表面，是CD28和CTLA-4的配体，属重要的共刺激分子。CD80／CD86与CD28相互作用，为T细胞激活提供共刺激信号；CD80／CD86与CTLA-4相互作用，则可抑制T细胞活化。(https://www.daowen.com)
3.激活共受体——CD19／CD21／CD81／CD225复合体 成熟B细胞表面的CD19、CD21、CD81和CD225分子以非共价键组成B细胞活化的共受体，可以调节BCR活化的阈值，增强B细胞对抗原刺激的敏感性。BCR与抗原（联有补体片段）结合后，使得补体片段C3d与CD21（CR2）胞外区结合，导致BCR与CD19／CD21／CD81／CD225共受体复合体交联，从而促进B细胞活化。CD21胞质区无酪氨酸残基，不能转导信号，信号由CD19转导。CD19分子胞质区有9个保守酪氨酸残基，可与酪氨酸激酶结合而被磷酸化，加强跨膜信号转导，促进B细胞活化和增殖。此共受体可明显增强B细胞对抗原刺激的敏感性，可使B细胞活化信号增强1 000倍。
4.负调节受体 CD22特异性表达于B细胞，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19、CD21、CD81共受体。CD22分子胞内端含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），B细胞活化导致ITIM发生磷酸化，进而招募酪氨酸磷酸酶，催化BCR下游信号转导分子去磷酸化，从而参与B细胞活化的精确调控。
5.其他膜分子
（1）Fc受体——CD32、CD23：Fc受体（FcR）是细胞表面能与Ig Fc段相结合的结构，多数B细胞表达FcγRⅡ（CD32）。B细胞通过BCR识别抗原-抗体复合物，在免疫复合物的作用下，BCR与FcγRⅡ发生交联，由FcγRⅡ引发抑制信号，从而抑制B细胞分化与抗体生成。B细胞还表达FcαR（CD89）和FcεRⅡ（CD23），CD23具有介导B细胞活化、增殖和分化的功能，还参与调节IgE的产生以及抗原的加工、提呈。
（2）补体受体——CD35、CD21：多数B细胞表达CR1（CD35）和CR2（CD21）。CR1也称C3b受体，主要见于成熟B细胞，在B细胞活化后表达增高，CR1与相应配体结合可促进B细胞活化。CR2为C3d受体，除参与组成B细胞激活共受体外，也是EB病毒受体。
（3）MHC分子：成熟B细胞表达高密度的MHCⅠ类分子。除浆细胞外，B细胞在整个分化发育过程中均表达MHCⅡ类分子，B细胞活化后MHCⅡ类分子则高表达，参与B细胞与Th间相互作用。
（4）丝裂原结合蛋白：某些丝裂原通过与B细胞表面相应受体结合，使其被激活并增殖分化为淋巴母细胞，可用于检测B细胞功能状态。脂多糖（LPS）是小鼠B细胞常用的丝裂原，金黄色葡萄球菌A蛋白（SPA）是人B细胞的丝裂原，美洲商陆（PWM）对T、B细胞均有致有丝分裂作用。
（三）不同生物表型及其功能
1.B1细胞和B2细胞 根据B细胞是否表达CD5分子，B细胞可分为CD5+B1细胞和CD5-B2细胞两个亚群。CD5+B细胞称为B1细胞，主要参与固有免疫（见前），CD5-细胞称为B2细胞，主要参与适应性免疫。B2细胞有以下主要功能。①产生抗体：B2细胞主要识别蛋白质抗原，是参与体液免疫应答的主要细胞。受特异性抗原刺激后，在T细胞辅助下，这群细胞大量增殖，形成生发中心。在此细胞经历类别转换、体细胞高频突变和亲和力成熟，最终分化为浆细胞，产生高亲和性抗体。②提呈抗原：B2细胞是一类专职APC，具有抗原提呈功能，可借其BCR结合可溶性抗原，经内化、加工和处理，以抗原肽-MHC分子复合物形式提呈给T细胞。③分泌细胞因子：活化的B细胞还可产生多种细胞因子，参与免疫调节、炎症反应等过程。
2.初始B细胞、记忆B细胞和效应B细胞 根据所处的活化阶段分类，B细胞可分为初始B细胞、记忆B细胞和效应B细胞。初始B细胞是指从未接受过抗原刺激的B细胞，能够接受抗原刺激并活化，分化成为记忆B细胞或浆细胞。初始B细胞接受初次抗原刺激后在生发中心分化为记忆B细胞，记忆B细胞比初始B细胞具有更长的存活周期，并能响应相同抗原的再次刺激，产生更迅速、更高效、更特异的体液免疫。效应B细胞又称为浆细胞，由经受抗原激活的初始B细胞或记忆B细胞分化而来，是抗体的主要来源。它通过分泌抗体介导体液免疫应答。
（李 欣）