一、T细胞
T细胞是T淋巴细胞（T lymphocyte）的简称，来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。T细胞因经胸腺发育而得名。成熟的T细胞具有特异性抗原受体，接受抗原刺激后能发生活化、增殖、分化，形成特异性免疫效应。
（一）在胸腺的分化发育
T细胞在胸腺内的分化发育过程经历双阴性期、双阳性期和单阳性期。在此过程中，T细胞需经历两次选择，即阳性选择和阴性选择。
1.T细胞的分化发育 由骨髓迁来的胸腺细胞位于胸腺皮质浅层，表达CD2和CD5分子，因不表达CD4和CD8分子，称为双阴性细胞（double negative cell，DN）。此时，T细胞也不表达TCR和CD3分子，不能识别抗原。但在胸腺微环境和细胞因子的诱导下逐渐分化成熟，DN细胞先后发生TCRβ基因和TCRα基因重排，并逐渐表达功能性的TCR。与此同时，DN细胞逐渐表达CD4和CD8两种分子，形成双阳性细胞（double positive cell，DP）。DP细胞继而经历阳性选择过程，如果T细胞的TCRαβ能与胸腺基质细胞表面的MHCⅡ类或MHCⅠ类分子以适当的亲和力结合，T细胞克隆即被选择，可继续分化为CD4+或CD8+单阳性细胞（single positive cell，SP），然后迁出胸腺进入外周免疫器官或外周血。
2.T细胞发育的选择过程 ①阳性选择：TCRαβ+CD4+CD8+双阳性细胞在胸腺皮质中，如与MHCⅠ类分子相互作用，则使CD4分子表达下调至完全抑制，CD8分子表达上调，最终分化为CD8+T细胞；如果T细胞与MHCⅡ类分子结合，则使CD8分子表达下调至完全抑制，CD4分子则表达上调，最终分化为CD4+T细胞。不能结合MHCⅠ、Ⅱ类分子的T细胞则发生细胞凋亡而被克隆清除。经过阳性选择的CD4+CD8-细胞或CD4-CD8+T细胞分别具有识别自身MHCⅡ类分子或MHCⅠ类分子的能力，即T细胞获得了识别抗原的MHC限制性。②阴性选择：经历阳性选择后的SP细胞中，既包括识别非己抗原的特异性克隆，也包括自身反应性克隆，此时T细胞需再次经历阴性选择过程。即T细胞如果能识别胸腺皮质与髓质交界处的树突状细胞（DC）和巨噬细胞（Mφ）表面的自身肽-MHCⅠ类分子复合物或自身肽-MHCⅡ类分子复合物，即发生凋亡而致克隆清除。不能识别该复合物的T细胞则继续发育。由此，T细胞通过阴性选择获得对自身抗原的耐受性。
只有经历阳性选择和阴性选择后的T细胞，方能离开胸腺迁移到外周血液，并进入外周免疫器官。在胸腺迁移出的T细胞中，除绝大多数是初始T细胞外，尚有近10%是特殊的CD4+CD25+T细胞，它们是特异性的免疫抑制细胞，称为调节性T细胞（regulatory T cell，Tr），已了解到它们是表达转录因子Foxp3的一些CD4+T细胞经历了某种与阴性选择类似的自身抗原肽——MHCⅡ类分子复合物选择发育形成。Tr耐受阴性选择，具有受MHC分子限制的特异性免疫抑制作用，在外周可调节APC、T细胞和B细胞活动，抑制针对对应特异性抗原的应答，提供了维持自身免疫耐受的重要机制。
（二）膜分子
T细胞表面存在许多重要的膜分子，它们是T细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用、接受信号刺激并产生应答的物质基础。这些膜分子也可作为鉴别和分离T细胞及其亚群的依据，故又称为表面标志（surface marker）。
1.TCR-CD3复 合 体 T细 胞 抗 原 受 体（T cell receptor，TCR）为所有T细胞的特征性标志，以非共价键方式与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合体，T细胞依靠TCR特异性识别抗原，并通过CD3分子向细胞内传递信号（图4-1）。
TCR是由2条肽链以二硫键连接的异二聚体，按所含肽链的不同，分为TCRαβ和TCRγδ。成熟T细胞的TCR分子大多数由α链和β链组成，少数由γ链和δ链组成。TCR的肽链分为胞外区、跨膜区和胞质区。胞外区部分与免疫球蛋白的Fab结构相似，又可分为可变区（V区）和恒定区（C区）。跨膜区氨基酸残基与CD3分子跨膜区中的氨基酸间形成盐桥，组成TCR-CD3复合体。胞质区很短，不具备转导活化信号的功能。
图4-1 TCR-CD3复合体
CD3分子为跨膜蛋白，是由γ、δ、ε、ζ、η5种肽链组成的三对二聚体，多以γε、δε、ζζ形式存在，少量CD3分子是由γε、δε、ζη组成。CD3亚基间以及CD3和TCR间都是通过非共价键连接。CD3分子的胞质区较长，含有免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM），可向细胞内传递抗原识别信号。
TCR是所有成熟T细胞的特征性标志。与TCR形成复合体的CD3分子也被作为T细胞的表面标志，用于外周血中成熟T细胞的检测。
2.TCR的共受体——CD4、CD8 CD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导。CD4分子为单链跨膜糖蛋白，胞膜外区共有4个Ig样结构域，其中远膜端的2个结构域能与MHCⅡ类分子的非多态区结合，通过CD4分子与MHCⅡ类分子结合，增强T细胞和APC之间的相互作用，辅助TCR传递抗原识别信号，故CD4分子是MHCⅡ类限制T细胞识别的共受体（co-receptor）。CD8分子是由α链和β链借二硫键连接的异源二聚体，有时也可组成αα同源二聚体。CD8分子α链和β链的胞膜外区各含一个Ig样结构域，能够与MHCⅠ类分子的α3功能区结合，形成的CD8-MHCⅠ类分子复合物，有助于稳定Tc和APC之间的相互作用，并辅助TCR识别抗原，故CD8分子是MHCⅠ类限制T细胞识别的共受体。
3.共刺激分子——CD28、CD154、CD278、CD2 CD28分子是由二硫键连接的同源二聚体，每条链的胞外区都有一个Ig样V区。活化的T细胞CD28分子表达上调。CD28分子与B7分子家族（CD80、CD86）结合产生共刺激信号（co-stimulation signal），为T细胞提供活化的第二信号，促进T细胞的增殖、分化及IL-2合成。CD154，也称CD40配体（CD40 ligand，CD40L）。静止淋巴细胞不表达CD40L，当T细胞活化后CD40L表达，并与B细胞或其他APC表面的相应受体CD40结合，产生双向效应。其一方面，产生共刺激信号，辅助B细胞活化，为B细胞活化提供最重要的第二信号，或者促进其他APC的进一步活化和B7分子表达；另一方面，也促进T细胞的活化。CD278，也称为诱导性共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS），仅诱导性表达于活化的T细胞表面，与CD28有同源性。人ICOS的配体也是B7分子家族成员。初始T细胞主要依赖CD28提供协同刺激信号，CD278则在T细胞活化后促使T细胞表达CD40L，并促进活化的T细胞产生多种细胞因子。CD2，又称淋巴细胞功能相关抗原2（lymphocyte function associated antigen-2，LFA-2）或绵羊红细胞受体（SRBCR）。CD2分子也是T细胞的重要标志之一，其胞外段有2个Ig样结构域（1个V区和1个C区）。CD2的配体是CD58，CD58分子又称LFA-3，与CD2高度同源。表达于APC或靶细胞上的CD58分子可与T细胞表面的CD2分子相互作用，加强T细胞与APC或靶细胞之间的黏附；为组成“免疫突触”必不可少的一对黏附分子，具有向T细胞提供协同刺激，促进T细胞激活的作用。
4.负调节分子——CD152、PD-1 CD152又称细胞毒性T细胞活化抗原4（CTL activation antigen-4，CTLA-4），系由两条肽链经二硫键连接的同源二聚体。其胞质区具有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM），可向活化的T细胞传递抑制信号。当T细胞活化后，CD152表达并与CD28分子竞争结合B7分子，向活化的T细胞转导抑制信号，防止T细胞的过度活化，对T细胞的活化发挥负调节作用。此外还有其他一些负调节分子（如CD279）也在T细胞活化调节中有重要意义。PD-1（programmed death 1）是重要的共抑制分子，表达与活化于T细胞表面，配体为PD-L1和PD-L2。PD-1与配体结合后，可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌。PD-1还参与外周免疫耐受的形成。
知识拓展
PD-1肿瘤免疫治疗新靶点(https://www.daowen.com)
PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制免疫细胞的激活，避免过度的T、B细胞激活进而引起自身免疫病，避免自身免疫系统反应过于强烈而导致疾病的发生，这是机体正常免疫系统的一种自稳机制。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，同时肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，其与T细胞表面PD-1分子结合，T细胞PD-1信号通路被激活，进而抑制T细胞活化，无法有效杀伤肿瘤细胞，这也是肿瘤细胞免疫逃逸重要机制。PD-1抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使得免疫细胞能够继续杀伤肿瘤细胞，通过自身免疫系统来消灭肿瘤细胞。
因此PD-1／PD-L1免疫疗法，是目前除了常见的治疗手段如手术、放化疗和靶向药治疗等之外的最新的治疗方法。
5.启动调节分子 CD45分子具有CD45RA、CD45RB、CD45RC及D45RO等数种异构型。根据T细胞的分化状态、表达的细胞表面分子（CD45）以及功能的不同将它们分为初始、效应和记忆性T细胞。通过与其他细胞表面分子相互作用，调节细胞信号转导。
6.其他膜分子
（1）MHC分子：T细胞与所有有核细胞一样，也表达MHCⅠ类分子，人T细胞被激活后还可表达MHCⅡ类分子，因此MHCⅡ类分子亦可视为T细胞活化的标志。
（2）凋亡相关分子：CD95又称Fas。可组成性或诱导性表达于多种细胞表面，如活化的T／B细胞、NK细胞、单核细胞等。表达CD95的活化T细胞与CD178（Fas配体，FasL）结合可诱导细胞凋亡。
（3）丝裂原结合蛋白：T细胞表面还可表达多种识别丝裂原的膜分子。丝裂原与T细胞表面相应膜分子上特定的糖基交联后，可多克隆激活T细胞，使静止状态的T细胞非特异性活化、增殖、转化为淋巴母细胞。通过淋巴细胞转化试验（lymphocyte transforming test）或淋巴细胞增殖试验，利用淋巴细胞对丝裂原如PHA、ConA刺激产生的增殖反应，可以判定机体T细胞的免疫功能状态。
（4）细胞因子受体（cytokine receptor，CKR）：多种细胞因子通过与T细胞表面相应受体（IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R及IL-7R等）结合而参与调节T细胞活化、增殖和分化。静止和活化的T细胞表面CKR的种类、密度及亲和力差别很大，如静止T细胞仅表达低亲和力的IL-2R，而活化T细胞可表达高亲和力IL-2R，因此活化的T细胞能接受较低水平IL-2的刺激而增殖。
（三）不同生物表型及其功能
T淋巴细胞按抗原受体可分为αβT细胞和γδT细胞，后者主要参与固有免疫应答。参与适应性免疫应答的αβT细胞按膜分子的表达类型，主要分为CD4+T细胞和CD8+T细胞；按生物学作用分为辅助性T细胞（help T cell，Th）、细胞毒性T细胞（cytotoxity T cell，Tc）和调节性T细胞（regulatory T cell，Tr）；按激活状态分为初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞。
1.CD4+T细胞和CD8+T细胞 外周成熟T细胞分为两种：①CD4+T细胞：为MHCⅡ类分子限制性T细胞，功能上主要分为Th、Tr两群。②CD8+T细胞：为MHCⅠ类分子限制性T细胞，功能上主要为Tc。
2.辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和调节性T细胞 就活化后T细胞的生物学作用而言，可粗略分为产生间接效应作用并辅助其他效应细胞激活的Th、产生直接细胞毒作用的Tc和主要表现抑制性调节作用的Tr三大类。
（1）Th：膜分子表型多为CD4+T细胞，按激活后分泌细胞因子的格局，Th又可分为以下几方面。①Th1：分泌IL-2、IFN-γ、IL-12和TNF-β／α等类型的细胞因子，辅助或促进Tc、NK细胞、巨噬细胞的活化和增殖，形成以细胞毒作用为主导的免疫效应。所分泌的细胞因子可抑制Th2的活化及效应作用。②Th2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等类型的细胞因子，辅助B细胞增殖并产生不同类别的抗体，形成以抗体生物学作用主导的免疫效应。所分泌的细胞因子可抑制Th1的活化及效应作用。③Th17：以分泌IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22为特征，可刺激多种细胞产生IL-6、IL-1、TNF、GM-CSF等前炎症因子，在炎症形成过程中起主导作用。其增殖依赖于巨噬细胞所分泌之IL-23，但受Thl、Th2型细胞因子的抑制。随着研究的进展，多种不同于Th1、Th2、Th17细胞d亚群被发现，如Tfh、Th9、Th22细胞等。
（2）Tc：膜分子表型多为CD8+T细胞，经抗原受体介导产生特异性细胞毒作用，其机制为：①分泌穿孔素（perforin）及颗粒酶（granzyme）介导靶细胞凋亡。②分泌肿瘤坏死因子、淋巴毒素（lymphotoxin，LT）等与靶细胞表面的相应受体结合，启动靶细胞凋亡。③通过高表达FasL导致Fas阳性的靶细胞凋亡。
（3）Tr：膜分子表型多为CD4+T细胞，以转录因子Foxp3为其细胞特征，具有抑制性免疫调节功能，可抑制性调节其他效应性T细胞的活化与增殖。其调节机制与诱导T细胞表面负调节分子表达、分泌抑制性细胞因子和调控APC作用有关。除在胸腺内发育形成的自然调节性T细胞（nTr）外，在外周也可经诱导形成抑制性T细胞，如Tr1、Th3等，主要以分泌IL-10和TGF-β而发挥免疫调节作用。此外，尚有CD8+Tr，其在抑制自身免疫方面有一定意义。
3.初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞 以有否接受抗原刺激及是否处于增殖阶段划分，可将T细胞分为：
（1）初始T细胞（naïve T cell，Tn）：即未经抗原激活的T细胞，高水平表达CD62L和CD45RA。
（2）效应T细胞（effective T cell，Te）：即经抗原激活的所有功能类型T细胞，高水平表达高亲和力IL-2受体，以及CD44和CD45RO。
（3）记忆T细胞（memory T cell，Tm）：即经抗原激活后再次回复静止状态的T细胞，表达CD44和CD45RO。Tm有较长存活期，再度接受抗原刺激时，可迅速活化并分化为效应T细胞，成为介导再次免疫应答的主要效应细胞。