固有免疫(innate immunity)
固有免疫又称先天性免疫(congenital immunity)、天然免疫(natural immunity)、非特异性免疫(non-specific immunity)等,是生物体在长期种系发育与进化过程中逐渐建立的不具有严格针对性的防御功能,其以分子模式为主要识别对象,由胚系基因编码的受体感知并引发直接清除“非己成分”的效应。固有免疫的执行成分包括固有免疫屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子,实现途径主要包括屏障系统的机械性防御和固有免疫应答。固有免疫应答(innate immune response),又称非特异性免疫应答(nonspecific immune response),是指机体固有免疫细胞和分子通过识别入侵病原体或体内肿瘤细胞等危险成分,迅速活化,破坏、清除病原体或肿瘤细胞等危险成分,从而获得非特异性保护作用的过程。固有免疫也对内源性危险信号进行应答,以维持内环境的稳定和平衡。其特点为经遗传获得,与生俱有,应答迅速,作用广泛无针对性,固有免疫细胞不经历克隆扩增,不产生免疫记忆,但可以通过训练性免疫(trained immunity)机制,在二次应答中形成非特异性的免疫增强。
(一)组织屏障作用
由机体特定部位的组织结构及其特有的物理、化学、生物学因素构成的防御结构,包括皮肤黏膜屏障和内部屏障。皮肤黏膜屏障位于机体内外环境界面上,主要包括机体体表完整的皮肤,以及位于呼吸道、消化道、泌尿生殖道内表面的黏膜组织及其分泌的杀菌或抑菌物质、共生的正常微生物群,是机体抵御病原体入侵的第一道防线。内部屏障为机体内部特定组织器官的局部屏障结构,是血液与组织细胞之间进行物质交换时所经过的多层屏障性结构,主要包括血-脑屏障、血-睾屏障、血-胸腺屏障等,起到防御病原体入侵特定区域和维持局部内环境稳定的作用。产生屏障作用的机制包括物理屏障(组织屏障)和生物化学屏障机制。物理屏障对病原体入侵起到机械阻挡作用,生物化学屏障包括皮肤和黏膜共生菌群对致病菌的生物拮抗作用,以及所分泌的杀菌或抑菌物质,如皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、汗腺分泌的乳酸、消化道和呼吸道分泌液中的溶菌酶、抗菌肽等。
(二)固有免疫识别
固有免疫细胞主要包括单核/巨噬细胞、NK 细胞、树突状细胞(DC)、固有样淋巴细胞(NK T细胞、γδT细胞、B1细胞、边缘区B细胞)、固有淋巴样细胞、肥大细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等。固有免疫主要的识别方式是模式识别。
分子模式为固有免疫细胞的主要识别对象,包括:①作为外源性危险信号的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),为存在于病原微生物,尤其是原核微生物里,结构恒定、进化保守的分子结构,一般人体宿主没有,但可为许多相关微生物所共享,如革兰阴性菌细胞壁的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、革兰阳性菌的肽聚糖(peptidoglycan)、脂磷壁酸(lipoteichoic acid,LTA)、病毒的双链RNA 等。②作为内源性危险信号的损伤相关分子模式(damage-associated patterns,DAMPs),是机体自身受损或坏死组织和某些激活的免疫细胞所释放的内源性分子,包括胞浆蛋白、核蛋白,以及部分代谢分子,如高迁移率组蛋白B1(high mobility group box 1 protein B1,HMGB1)、热休克蛋白(heat shock protein,HSP)、尿酸结晶、ATP等。(https://www.daowen.com)
固有免疫细胞的主要识别受体为模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR),包括Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)、清道夫受体及甘露糖受体等,这类受体多为胚系基因编码。与分子模式结合的细胞几乎总是处于活化或近活化状态,一旦PAMPs或DAMPs与PRR成功识别并结合,即可介导吞噬作用、启动细胞活化和炎性信号转导等,迅速引起固有免疫应答效应。同时可直接或间接地启动适应性免疫应答。
(三)固有免疫分子
固有免疫分子为存在于正常体液中可识别或攻击病原体及促进损伤组织修复的可溶性分子,主要包括补体系统(complement system)、细胞因子、溶菌酶以及防御素、乙型溶素等具有溶解、杀伤及抑制病原体作用的碱性蛋白与多肽。固有免疫分子可直接杀灭病原体或以激活炎症反应的方式参与病原体的清除。
(四)固有免疫应答效应
固有免疫的第一个重要功能是机体抵抗病原体感染的第一道防线。该应答的效应形式包括吞噬细胞产生的吞噬杀灭作用、NK 细胞等发挥的杀伤病毒感染和肿瘤靶细胞的细胞毒作用、以补体系统激活为代表的体液抗感染作用、干扰素分泌细胞所产生的抗病毒作用,以及使感染得以局限和控制的炎症反应过程等。同时,单核/巨噬细胞和树突状细胞等专职APC,可摄取、处理、加工抗原,将抗原刺激信号传递给T淋巴细胞,并高表达共刺激分子,提供协同刺激信号,最终激活T细胞,启动适应性免疫应答。在适应性免疫应答的效应阶段,吞噬细胞、NK细胞、细胞因子、补体等固有免疫细胞与分子也发挥十分重要的作用。因此,固有免疫的第二个功能是启动适应性免疫应答,并参与适应性免疫的效应过程。