细胞相关模式识别受体
参与固有免疫应答的细胞通常以细胞相关模式识别受体和可溶性模式识别受体为其主要识别受体。这些受体多由有限数量的胚系基因编码，进化上十分保守，表明此类受体对生物体的生存极为重要。和适应性免疫中淋巴细胞受体相比较，PRR有四个特点，分别是：全部由胚系基因编码、组成性地普遍表达、引起快速应答和能够识别各种病原体。多数参与固有免疫应答的细胞几乎总是处于活化或近活化状态，一旦识别成功，便迅速形成应答效应。
通常根据PRR存在方式，分为胞膜型PRR（存在于细胞膜表面）；内体膜型PRR（主要存在于内体膜上）；胞浆型PRR（细胞质内游离蛋白的形式存在）和可溶性PRR（主要以血浆游离形式存在，又称模式识别分子），其中前三种均属于细胞相关模式识别受体。常见的细胞相关模式识别受体包括Toll样受体（Toll like receptor，TLR）、C型凝集素受体（C type lectin receptor，CLR）、清道夫受体（scavenger receptor，SR）、NOD 样受体（NOD like receptor，NLR）、RIG 样受体（RIG-1 like receptor，RLR）和胞质DNA 感知蛋白（cytoplasmic DNA sensor，CDS）等。其中，Toll样受体（TLR）、NOD样受体（NLR）、RIG-1样受体（RLR），和胞质DNA 感知蛋白，共同构成感知病原体的三位一体结构，是识别PAMPs最为重要的一些PRR。
（一）ToII样受体（TLR）
20世纪80年代德国学者为描述果蝇中决定胚胎背腹轴线发育的一组基因，首先启用Toll一词，该基因突变使果蝇因轴线发育不良而行动异常。随后发现，Toll基因还有另一个重要功能，即与果蝇生成抗菌肽防止真菌感染有关。并由此揭示Toll基因之所以能够抗感染，在于启动了NF-κB相关的信号转导。通过数据库搜寻Toll同源物，很快在哺乳动物中发现结构相似并参与抗感染的一个跨膜分子家族，成员包括IL-1R和Toll类似物，后者被命名为Toll样受体。
1．结构和分布特点 TLR为Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外结构域由19～25个前后相连的片段所组成，各片段包括24～29个氨基酸残基，带有x-L-x-x-L-x-L-x-x基序（L为亮氨酸，x为任意氨基酸），称为富含亮氨酸的重复体（leucine-rich repeat，LRR），简称亮氨酸重复序列。整个胞外结构域弯曲成马鞍状，其中的LRR部分构成配体结合区。TLR跨膜分子胞内段为TIR结构域（TIR：Toll／IL-1 receptor），为所有TLR及IL-1R分子胞内段所特有，此为IL-1R和TLR共属一个家族的原因。但IL-1R胞外段不带有LRR，而是由三个Ig样结构域所组成。TIR 结构域有三个保守的氨基酸序列，称为1、2、3框（box）。借此，该结构域可以与胞内其他带有相同TIR结构域的分子发生相互作用，由后者启动信号传递。
TLR表达于各种免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和某些T 细胞，也见于非免疫细胞如成纤维细胞和表皮细胞。其表达可受病原体、细胞因子及应激因素的调控。人类中已发现了11种TLR，各自识别PAMPs中的不同成分和分子（表2-1）。所有TLR因表达部位不同而分为两类，即表达于胞膜的TLR 和表达于胞质内体和吞噬溶酶体膜的TLR。其中出现于胞内区的一类TLR，往往识别病毒和细菌胞核成分，如CpG-DNA、单链和双链RNA。胞膜TLR通常以二聚体形式发挥作用，相组合的TLR往往识别同类配体分子。
表2-1 固有免疫中哺乳动物Toll样受体的表达和识别特性
（续表）
2．TLR启动的信号转导
（1）TLR信号转导的MyD88途径 TLR信号转导的MyD88途径是典型的TLR启动的信号途径。衔接蛋白髓样分化分子MyD88带有与TLR分子胞内段相同的TIR结构域，可以借助嗜同型相互作用（homotypic interaction）或同型互作与TLR相接，启动信号转导。组成MyD88的两个结构域中，除了TIR，第二个称为死亡结构域（death domain，DD）。该MyD88分子一端以其TIR连接TLR，另一端也通过同型互作，以DD招募并结合其他带有DD结构域的分子，如蛋白激酶IRAK4（IL-1R-associated kinase 4）和IRAK1，两者相互组合而活化。然后招募泛素连接酶TRAF6（TNFR-associated factor 6），后者使蛋白激酶TAK1（TGF-β-activated kinase 1）和两种TAK 结合蛋白（TAB1和TAB4）形成复合体，TRAF6则因自身泛素化而降解。留下由三个分子组成的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶复合物TAK1-TAB1-TAB4，它们分别通过磷酸化，启动两条信号转导途径。一条为蛋白激酶IKK（IκB kinase）复合体（包括IKKγ、IKKα、IKKβ）参与的途径，另一条为MAP 激酶（MAPK）途径，最后分别激活转录因子NF-κB与AP-1。转录因子进入细胞核，使得分别依赖这两种转录因子的基因各自发生转录和激活。
（2）TLR信号转导的非MyD88途径 TLR信号转导除上述的MyD88途径外，还存在非MyD88途径。参与该条途径的衔接蛋白及蛋白激酶主要包括Toll受体相关性干扰素激活因子（Toll receptor-associated activator of interferon，TRIF）和相关的TRAM 分子（Toll receptor associated molecule）。TRIF-TRAM 可通过激活干扰素调节因子家族中的IRF-3和IRF-7，进而启动TLR信号转导的非MyD88途径。两种IRF可直接转位至胞核，激活Ⅰ型干扰素基因，促使IFN-α和IFN-β表达，发挥抗病毒效应。
（二）C型凝集素受体（CLR）
CLR是一类在Ca2＋参与下结合微生物表面碳水化合物的模式识别受体，表达于巨噬细胞、树突状细胞和某些组织细胞，有的以可溶性蛋白形式存在于血液和细胞外液。其保守的糖类识别结构域可识别甘露糖、葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖和β葡聚糖。
1．甘露糖受体（mannose receptor，MR） MR主要表达在巨噬细胞表面，为单链跨膜分子，其胞外段包括两种结构：一是8个C型凝集素结构域的连续排列，负责配体的内吞转运；二是远膜端富含胱氨酸的凝集素结构域，识别硫酸化的糖类偶联物。
2．树突状细胞相关凝集素（DC-associated C-type lectin，Dectin） Dectin主要表达于树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。其中的Dectin-1识别真菌细胞壁上的β葡聚糖，Dectin-2主要识别真菌菌丝体寡糖，因而此类受体与抗真菌关系密切。(https://www.daowen.com)
3．朗格素（langerin）和DC-SIGN 这两种属于树突状细胞糖类受体的成分，已命名为CD207和CD209，主要表达于上皮朗格汉斯细胞等树突状细胞。
（三）清道夫受体（scavenger receptor，SR）
SR是固有免疫中一类重要的模式识别受体，分为多种类型，主要为SRA 和SRB，可能还包括SRC等，功能各自不同（表2-2）。
表2-2 清道夫受体的分类
注：LDL：低密度脂蛋白；MARCO：带胶原结构的巨噬细胞受体；LOX-1：凝集素样氧化低密度脂蛋白受体；SREC：内皮细胞表达的清道夫受体。
（四）NOD样受体（NOD-Iike receptor，NLR）
一些病原微生物的生长周期涉及对胞质的感染，如病毒基因往往在胞质溶胶中转录和翻译，并进行病毒颗粒的装配。另外，有些细菌和寄生虫会产生一系列逃逸机制，包括在吞噬体膜上打洞进入胞质溶胶，借此逃避吞噬溶酶体的杀伤。因此在胞质中，会出现病原体及其组分，以及其他因感染和损伤而产生的成分，它们皆需要免疫系统进行感知和清除。NLR可以通过识别胞质溶胶PAMPs和DAMPs，进而启动信号转导，发挥效应作用。
1．NLR及其亚家族 NLR分子主要由三类功能不同的结构域组成：位于C端的亮氨酸重复序列（LRR）。这是一个与Toll样受体胞外段相似的结构域，其功能是结合配体，包括PAMPs／DAMPs中的相应成分；分子中段为受体家族各成员共有的特征性结构域，称为核苷酸结合结构域（NBD）或NACHT结构域，其功能是促使NLR分子相互聚合，改变其构型；N端效应结构域。可分为五类，并以此将NOD样受体分为五个亚家族：带有酸性激活结构域（acidic activation domain，AD）的NLRA 亚家族、带有杆状病毒凋亡抑制蛋白重复体（baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat，BIR）结构域的NLRB亚家族、带有胱天蛋白酶招募结构域（caspase recruitment domain，CARD）的NLRC亚家族、带有热蛋白结构域（pyrin domain，PYD）的NLRP亚家族和带有其他NLR效应结构域（X）的MLRX亚家族。五种N端结构域分别将NLR分子的NACHT结构域与下游衔接蛋白及效应分子连接起来，行使效应功能。
2．NLR的激活与信号转导 病原菌被巨噬细胞等吞噬后，首先形成吞噬体，然后与溶酶体融合成为吞噬溶酶体。在溶酶体的作用下，细菌胞壁成分分解为肽聚糖，后者可再降解成一种具有免疫调变活性的胞壁肽。其中的胞壁酰二肽（MDP）以一种尚不清楚的机制从吞噬溶酶体进入胞质溶胶，通过直接或间接的方式结合NOD2分子的LRR结构域，使之激活，并启动信号转导。
与TLR相似，胞质溶胶中的NOD2分子与胞壁酰二肽作用后发生构型改变，其效应结构域CARD可借助同型互作，募集蛋白丝氨酸／苏氨酸激酶RIP2，形成一个包括CARD和RIP2的NOD信号小体（signalosome），称为RICK。然后，RIP2激酶通过TAK1和IKK复合体，通过NK-κB途径激发促炎症基因的转录表达。
在胞质内PAMPs／DAMPs作用下二聚化的NLRP3分子使两个效应结构域PYD发生聚合，也借助同型互作，结合并激活同时带有PYD和CARD结构域的ASC复合物，后者再活化CARD 和胱天蛋白酶Caspase-1组成的效应复合物，共同构成一种称为炎症小体（inflammasome）的结构。其主要功能是借助Caspase-1的活化，将无活性的细胞因子IL-1β和IL-18前体（pro IL-1β／proIL-18）剪切成为有活性的IL-1β和IL-18分子。
（五）RIG样受体（RIG-Iike receptor，RLR）
1．RLR结构 视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene，RIG）和黑色素瘤分化相关基因（MDAG）产物是胞质溶胶中识别病毒dsRNA 的感知元件，参与构成RIG样受体家族。RLR和NLR结构上的相似之处在于它们都带有效应结构域CARD。RLR不仅可表达于各种病毒感染的细胞，且能直接识别和感知内体之外，存在于胞质溶胶中的病毒产物和病毒颗粒，其抗病毒意义不可忽视。
2．RLR的信号转导及抗病毒效应 RLR属于Ⅰ型干扰素诱导蛋白。胞质中与RIGI／MDA-5分子发生相互作用的衔接蛋白IPS1（又称MAVS、VISA等），一端也带有CARD结构域，可以采用同型互作与RIG-1／MDA-5分子中的两个CARD结构域相结合。RLR蛋白识别进入胞质中的病毒dsRNA之后，通过IPS1，分别通过NF-κB和IRF3／IRF7激活促炎症细胞因子基因及Ⅰ型干扰素基因。现已确认RIG-Ⅰ参与识别下列RNA病毒：新城疫病毒（NDV）、水泡性口炎病毒（VSV）、仙台病毒（SV），以及副黏液病毒、流感病毒和日本脑炎病毒。
（六）胞质DNA感知蛋白（cytopIasmic DNA sensor，CDS）
与RLR识别病毒RNA不同，此类胞质内信号受体专门识别病毒和细菌DNA，称为胞质DNA感知蛋白。CDS具有信号转导功能，因而也是一类受体分子。例如，干扰素基因刺激蛋白（stimulator of IFN gene，STING）、DNA 依赖性干扰素调节因子激活蛋白（DAI）、DNA依赖性RNA聚合酶Ⅲ（PolⅢ）和黑色素缺失因子2（AIM2）。STING是内质网上的一种跨膜分子，为无活性的同源二聚体，也不能直接被胞质中的dsDNA分子激活，而是需借助一种称为GMP-AMP合成酶（cGAS）的成分。cGAS在识别并结合胞质溶胶中病毒产生的dsDNA之后，催化合成一种由三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）相结合的cGAMP，后者属于环二核苷酸（cyclic dinucleotides，CDNs），可与STING结合，使其发生构型改变并转位而成为一个平台分子，参与招募和激活TANK激活激酶1（TBK1），后者再使干扰素调节因子IRF-3发生磷酸化，入核后促使Ⅰ型干扰素基因表达，产生干扰素。