细胞因子的分类和特性
（一）细胞因子的分类
1．按照细胞因子的细胞来源分类 在细胞因子研究的早期，将单核细胞产生的分子称为单核因子（monokine），淋巴细胞产生的分子则为淋巴因子（lymphokine）。例如，白介素-1（IL-1）最早认为是单核细胞产生的，故称之为单核因子，白介素-2（IL-2）最初认为来源于T细胞，故称之为淋巴因子。但是进一步研究发现许多单核因子和淋巴因子来源于多种谱系细胞，因此这种分类有很大局限性，于是1974年Stanley Cohen首次提出用“细胞因子”取代单核因子和淋巴因子。
近年来随着研究深入，细胞因子也常以细胞亚群命名。例如，Th1、TH2、TH17和Treg等T细胞亚群，主要通过分泌特定细胞因子发挥特定生物学效应，按照不同细胞来源细胞因子分为Th1型细胞因子、Th2型细胞因子、Th17型细胞因子、Treg相关细胞因子等，其中Th1型细胞因子包括IFN-γ、TNF、IL-2等，Th2型细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13等，Th17型细胞因子包括IL-17、IL-22等，Treg相关细胞因子包括TGF-β、IL-10等。
2．按照细胞因子的生物学功能分类 细胞因子的生物学效应涉及很多方面，包括诱导发育、细胞分化、细胞溶解、细胞凋亡和细胞趋化等，按照生物学功能可将细胞因子分为白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素（interferon，IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、生长因子（growth factor，GF）、趋化因子（chemokine）等。除此之外，也常见按照参与炎症、造血、胚胎发育等生物学过程分类，如炎症细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α，炎症抑制因子TGF-β、IL-10、IL-37，造血细胞因子IL-3、IL-7、SCF、GM-CSF等。
（1）白细胞介素（interleukin，IL） 白介素是在细胞因子研究的早期形成的概念，强调这类细胞因子是白细胞产生的，并作用于白细胞。命名方式是IL＋数字，数字代表白介素发现顺序的序号。目前正式命名的白介素有38种。不过，这种命名有一定的局限性，比如有的白介素主要产生于基质细胞而不是白细胞，如IL-7；有的白介素不仅作用于白细胞，也作用于其他细胞，如IL-6；有的白介素因为具有特定的功能和结构特点而归于其他类别，如IL-3为多能性集落刺激因子，IL-8是著名的趋化因子；
（2）干扰素（interferon，IFN） 早期认识到其干扰病毒复制、具有抗病毒作用而得名。根据细胞来源、分子结构特征以及所结合受体的不同分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，Ⅰ型包括IFN-α和IFN-β，IFN-α主要来自单核／巨噬细胞，IFN-β主要来自成纤维细胞。Ⅰ型的生物学作用主要是抑制病毒复制、抑制增殖、促进NK细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。Ⅱ型即IFN-γ，主要来自活化的T细胞和NK细胞。IFN-γ是激活巨噬细胞的关键因子，促进Th0向Th1分化，并抑制Th2分化。Ⅲ型干扰素为IFN-λ，包括IFN-λ1（IL-29）、IFN-λ2（IL-28A）和IFN-λ3（IL-28B），病毒和IFN-α可以诱导IFN-λ产生。IFN-λ的生物学效应和Ⅰ型干扰素类似；
（3）集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） 是指在体内外能够刺激造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括IL-3、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte and monocyte／macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、干细胞因子（stem cell factor，SCF）等；
（4）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 最初发现TNF使实质性肿瘤发生出血性坏死而得名。TNF超家族至少包括20种跨膜蛋白，包括一些著名成员，如TNF-α、TNF-β（又名淋巴毒素-α，lymphotoxin-α，LT-α）、Fas配体（FasL）、CD40配体（CD40L）、TNF相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）等。TNF超家族参与淋巴细胞发育和器官形成、调控免疫应答、诱导细胞凋亡、杀伤靶细胞等多种生物学过程；
（5）生长因子（growth factor，GF） 泛指可促进细胞尤其是非免疫细胞的其他体细胞生长和分化的细胞因子，命名常与靶细胞相对应，包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等；
（6）趋化因子（chemokine） 免疫细胞必须通过体内迁移发挥生物学效应。对不同靶细胞具有趋化作用的细胞因子，归属于趋化因子家族。所有趋化因子至少含有两个高度保守的半胱氨酸残基。根据靠近氨基端的半胱氨基酸残基（C）的个数和氨基酸排列顺序，将趋化因子分为四个亚群：分别是C、CC、CXC、CX3C亚群，用亚群名称后缀以L（ligand）再加上数字序号的方法来统一命名趋化因子。趋化因子的主要功能是趋化白细胞、调控免疫应答，此外，有些趋化因子还参与调节白细胞的发育和分化，甚至参与免疫系统之外的生物学过程，如器官发育、血管形成等。
3．按照细胞因子及其受体的分子结构特点分类 目前通过核磁共振或X射线晶体衍射技术解析了许多细胞因子及受体的分子结构。细胞因子和受体的分子结构尤其是三维结构对配体结合和信号转导机制有着很重要的影响，根据配体以及受体共有的特征性三维结构，可以将细胞因子分为Ⅰ型细胞因子或血细胞生成素家族、干扰素或Ⅱ型细胞因子家族、肿瘤坏死因子超家族、白介素-1超家族、趋化因子家族等，而相应的受体被称为该细胞因子受体超家族（表8-1）。
表8-1 细胞因子家族的结构特征及其成员
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（1）Ⅰ型细胞因子或血细胞生成素家族 此家族中细胞因子的氨基酸序列相似性非常有限，但是三维结构很相似，都具有四-α螺旋束，并分为短链和长链螺旋两个亚群。Ⅰ型细胞因子的受体结构共有保守的半胱氨酸和WSXWS基序。很多白介素都是Ⅰ型细胞因子，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15，此外造血因子GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、SCF，以及生长因子、催乳素、瘦素（leptin）等也是Ⅰ型细胞因子。
（2）干扰素或Ⅱ型细胞因子家族 IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28和IL-29与干扰素的分子结构相似，被称为Ⅱ型细胞因子，其中IL-10及一系列IL-10相关的细胞因子和IFN-α、IFN-β都具有类似于Ⅰ型细胞因子长链螺旋的结构，而IFN-γ具有类似于Ⅰ型细胞因子短链螺旋的结构。Ⅱ型细胞因子受体也称干扰素受体家族，胞外区有保守的半胱氨酸，但无WSXWS基序。
（3）肿瘤坏死因子超家族 肿瘤坏死因子包括TNF-α、TNF-β、FasL、CD40L、TRAIL等。除了少数成员，肿瘤坏死因子家族均是同源三聚体，而其受体的胞膜外区为富含半胱氨酸的结构域；
（4）白介素-1超家族 该家族中的主要成员是IL-1α、IL-1β、IL-18，它们的三维结构均为全β折叠末端开放桶状结构。几乎所有白介素-1家族受体的胞外区都有3个免疫球蛋白样结构域；
（5）趋化因子家族 所有趋化因子至少含有两个高度保守的半胱氨酸残基。靠近N 端的两个残基可以相邻（CC亚群），也可以被一个（CXC）或三个（CX3C）非保守氨基酸隔开。目前发现的CX3C、C、CXC和CC亚群的成员数量分别是1、2、16和24个。趋化因子的受体属于7次跨膜G-蛋白偶联受体。
（二）细胞因子的共同特点
1．细胞因子的基本特征 细胞因子为细胞分泌的小分子可溶性多肽或糖蛋白，分子量一般为8～30 kD，其成熟的分泌型分子一般含有200个以内氨基酸。多数细胞因子是单链分子，少数是二聚体或三聚体结构。细胞因子通过与相应受体作用并转导信号发挥生物学效应。细胞因子和其受体有很高的亲和力，解离系数为10－10～10－12M，所以皮摩尔浓度细胞因子可具有生物学活性。细胞因子的效应范围通常比较小，主要在局部发挥作用。细胞因子的mRNA极易降解，转录过程通常十分短暂；细胞因子生物半衰期很短，作用时间很有限。因此，细胞因子的作用有很强的自限性。细胞因子在进化保守性和种属特异性上缺乏共同的规律，个体差异明显。
2．细胞因子的作用方式 特定的细胞因子结合于分泌细胞自身的细胞膜受体，表现为自分泌作用（autocrine），结合于分泌细胞附近靶细胞的受体，则为旁分泌作用。自分泌和旁分泌均为局部作用，是细胞因子发挥效应的主要方式。不过，少数情况下，细胞因子可结合于远距离的靶细胞，发挥内分泌作用（图8-1）。
图8-1 细胞因子的作用方式
3．细胞因子的作用特点 细胞因子的生物学效应有着复杂的相互作用，表现为多效性、重叠性、协同性、拮抗性、级联诱导性和网络性。一种细胞因子作用于不同靶细胞，产生不同生物学效应，表现为多效性。两种或更多的细胞因子均能产生相同或类似的生物学效应，称为重叠性，重叠性使得描述单个细胞因子的特定作用变得困难。一种细胞因子可强化另一种细胞因子的功能，表现为协同性。某些情况下，一种细胞因子能够抑制或抵消另一种细胞因子的作用，此为拮抗性（图8-2）。当细胞因子作用于靶细胞后，诱导靶细胞产生一种或更多种类的细胞因子，这些细胞因子诱导其他靶细胞产生更多样的细胞因子，这就是级联诱导性。细胞因子相互诱生、相互协同或拮抗，构成正或负向调节网络；细胞因子与细胞因子受体之间也存在正向或反向调控，这就是细胞因子的网络性。免疫细胞通过复杂的细胞因子网络实现生物学效应。
图8-2 细胞因子的功能特点