CD分子与糖免疫生物学
多糖是自然界含量最丰富的生物聚合物，绝大多数蛋白质分子行使功能需要寡糖链修饰辅助。而在已命名的人CD 分子中，94．5%为糖蛋白，0．9%为糖脂。在糖蛋白中，糖链通过改变蛋白质的构象或直接被体内多种凝集素分子所识别，从而影响蛋白质的功能和细胞的信号传导。近年来，免疫系统对多糖以及蛋白质分子糖修饰基团的免疫识别与应答研究已成为免疫学和糖生物学交叉的一个新学科，即糖免疫生物学。
在免疫系统中，糖类是多种具有凝集素结构域免疫分子主要的识别对象。在CD分子中，许多CD分子本身含有糖链，可被凝集素受体所识别；另一方面，许多CD分子本身就是凝集素受体，包括结合唾液酸的免疫球蛋白样凝集素（Siglec）家族、结合半乳糖苷的半乳糖凝集素（galectin）家族、选择素（selectin）家族和C型凝集素受体（CLR）家族。有些凝集素受体（如CLR）除了介导细胞间或细胞与细胞外基质间的相互作用外，还可以识别病原微生物表面的糖成分（如肽聚糖、葡聚糖、甘露聚糖等），作为模式识别受体（PRR）识别这些病原体相关的分子模式（PAMP）。
（一）与唾液酸化糖结合的CD分子
结合唾液酸化糖的CD分子主要有两类：一类是结合唾液酸聚糖免疫球蛋白样凝集素（Siglec）家族，另一类是选择素家族。
1．结合唾液酸聚糖免疫球蛋白样凝集素（Siglec）家族 结合唾液酸化聚糖的免疫球蛋白样凝集素（sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin，Siglec）分子结构属于IgSF，属于Ⅰ型凝集素。Siglec特异性表达于髓系细胞和免疫细胞表面，通过识别含有唾液酸的糖链结构，促进细胞与细胞间结合和相互作用，介导细胞信号转导，从而调节天然免疫与获得性免疫细胞的功能。Siglec家族分为两类：一类是序列保守的Siglecs，包括Siglec-1、Siglec-2、Siglec-4和Siglec-15；另一类是与CD33（Siglec-3）相关的序列可变的Siglecs。Siglec N 端由一个结合唾液酸的IgSF V 样结构域和一定数目的IgSF C2样结构域组成。大多数Siglecs胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAMs），从而发挥免疫抑制功能。
表9-6 Siglec亚家族的组成、表达及功能
（续表）
Siglec家族成员在免疫细胞活化、增殖及其介导的生理、病理反应中发挥重要的调控作用。Siglec分子可通过识别病原体相关的分子模式（pathogen-associated molecular patterns PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）调控免疫反应。人Siglec-5／9可与TLRs结合，抑制TLR介导的免疫反应；Siglec G／10可以通过识别胞内DAMP-CD24-Siglec轴抑制DAMP启动的TLR／NLR信号，抑制炎症细胞因子的产生。Siglec家族某些成员会以配对受体形式相结合（即两个膜蛋白分子胞外段相似性很高，而穿膜段和胞内段相似性较低，一个发挥抑制性作用，而另一个发挥激活作用）的形式发挥作用，如抑制性受体Siglec-5和激活性受体Siglec-14结合并以配对受体形式发挥作用。Siglecs在免疫病理中也发挥重要的调控作用，如B细胞介导的免疫耐受及自身免疫病、感染性疾病、动脉粥样硬化、抗肿瘤免疫等。
Siglec分子广泛表达于髓系来源的细胞（免疫细胞和造血细胞），发挥髓系抑制功能，因此Siglecs可作为有效的分子靶点用于免疫性疾病治疗。目前用于靶向Siglecs治疗的方式主要有2种：靶向Siglecs的抗体和靶向糖基化配体。随着研究的深入，该家族不断有新分子被发现，应用Siglecs家族分子特性进行疾病诊断、治疗等将会有更加广阔的前景。
2．选择素家族 选择素的全名为选择凝集素（select lectin），表达于白细胞、活化内皮细胞和血小板表面。主要介导白细胞与血管内皮细胞的起始黏附，此过程的特征为白细胞与血管内皮细胞附着和脱落相交替，故称为滚动（rolling）。选择素家族具有参与炎症发生、淋巴细胞归巢、凝血及肿瘤转移等功能。
选择素分子的结构为Ⅰ型跨膜糖蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。家族各成员的胞膜外部分有较高同源性，均由3个结构域构成。①其外侧氨基端（约120个氨基酸残基）为钙离子依赖的C型凝集素结构域（CL），可以结合碳水化合物基团，是选择素分子的配体结合部位；②紧邻CL是表皮生长因子样结构域（EGF），约含35个氨基酸残基，可维持选择素分子构型，不直接参加配体结合；③近胞膜部分由多个补体调节蛋白（CPP）重复序列组成。各种选择素分子的跨膜区和胞浆区没有同源性。选择素分子的胞浆区与细胞内骨架相连，失去胞浆部分的选择素分子虽仍可结合相应配体，却失去其介导细胞间黏附的作用。目前已发现的选择素家族有3个成员：血小板选择素（P-selectin）、白细胞选择素（L-selectin）和内皮细胞选择素（E-selectin）。selectin家族成员基因都定位于1号染色体，可能来自同一祖先基因。selectin家族成员的细胞分布和相应配体见表9-7。
表9-7 选择素家族的组成、分布及其相应配体
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注：CLA：皮肤淋巴细胞相关抗原；ESL-1：选择素E配体-1蛋白；GlyCAM-1：糖基化依赖的细胞黏附分子1；PSGL-1：选择素P糖蛋白配体-1；sLex：唾液酸化的路易斯寡糖x。
（二）识别病原相关分子模式的C型凝集素
C型凝集素受体（C type lectin receptors，CLR）与相应病原体结合后，通过激活不同信号通路，产生多种细胞因子，诱导T细胞亚群分化，调节适应性免疫应答的类型（表9-8）。CLR有两条主要的信号转导通路：一条为与含有ITAM 基序的FcγR或DAP12相连，通过胞质区ITAM 的激活传递下游信号；另一条通过直接或间接与CLR分子胞质区相连的蛋白激酶或磷酸酶转导信号。此外，DC-SIGN 和DCIR信号途径在转录或转录后水平对TLR信号活化的基因具有调控作用，并且依赖其他PRR的激活；dectin1、dectin2和Mincle可以独立产生活化信号，诱导相应细胞因子的表达。
表9-8 识别PAMPs的CLR及其介导的免疫学功能
（三）结合半乳糖苷的半乳糖凝集素家族
半乳糖凝集素（galectin）家族是一类与含β半乳糖苷残基的多聚糖具有很高亲和力的内源性凝集素家族。因为它们依赖于二硫键来稳定和结合碳水化合物，也被称为S型凝集素。迄今为止，已发现15个家族成员，它们均具有高度保守的糖识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD）。
半乳糖凝集素大多数为可溶型非糖基化的蛋白，少数为跨膜分子，在免疫细胞中广泛分布，以组成性或诱导性方式表达。免疫细胞分泌的半乳糖凝集素还可在细胞表面发生二聚化或形成晶格，参与跨膜信号转导，调节多种细胞免疫功能，如细胞的黏附和迁移、T细胞的凋亡、Th1和Th2细胞因子的平衡。半乳糖凝集素往往预先储存在一线防御的固有免疫细胞中，当病原生物侵入靶细胞后，半乳糖凝集素会从损伤细胞释放出来；也可通过细胞因子或受体分子接合配体细胞活化后主动分泌出来，如IL-1α／β、HMGB1、MIF等。半乳糖凝集素可结合含有N-连接和O-连接含有半乳糖苷的CD分子，广泛参与和调节免疫功能。
半乳糖凝集素可作为PRR结合病原生物表面的聚糖，依靠固有免疫机制来识别和清除病原生物；另一方面，半乳糖凝集素本身也是一种危险信号，可诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质。表9-9列举了人半乳糖凝集素家族成员的分布、功能及对疾病的影响。
表9-9 人半乳糖凝集素家族成员的分布、功能及对疾病的影响
（四）含有唾液酸化糖的CD分子
在糖相关的CD分子中，除了上述识别唾液酸化的糖、聚糖和半乳糖苷的CD分子外，还有一些CD 分子本身含有唾液酸化糖的组分，这类分子多数是机体免疫系统中Siglec和selectin家族识别的配体（表9-10）。
表9-10 含有唾液酸化糖的CD分子的分布、受体及介导的免疫功能
