黏膜免疫与疾病
（一）肠道黏膜免疫相关疾病
1．炎症性肠病（IBD） IBD是一种以小肠或大肠持续性炎症为特点的多相异质性疾病，可能是由于对共生细菌反应调节不良所致，是目前研究最多的与黏膜免疫有关的疾病之一，属于器官特异性自身免疫病。炎症性肠病有两种主要类型：克罗恩病和溃疡性结肠炎，前者可影响整个胃肠道肠壁组织的整个厚度，最常见的是回肠末端，后者主要局限于结肠黏膜。磺胺嘧啶、皮质类固醇、TNF拮抗剂和抗代谢等药物治疗有效。有多重证据表明，这些疾病是遗传易感个体对肠道共栖生物免疫反应调节缺陷的结果。
肠道黏膜作为摄取、吸收食物营养成分的场所，同时有很大机会接触随食物进入的微生物和毒素，黏膜屏障的一个重要功能就是阻止它们的入侵。事实上，肠道微生态的存在有益于人体健康，只是这些微生物必须处于既要满足人体的需要，又不能危害机体的平衡状态，维持这种肠道的平衡稳态取决于微生物与局部黏膜免疫间的平衡。当肠道稳态被打破时，肠上皮细胞紧密连接蛋白（ZO-1和Occludin）表达下降，导致肠道黏膜上皮形成的机械屏障功能破坏，通透性增加，使得微生物的病原相关分子模式（PAMPs）被细胞上的模式识别受体（PRRs）识别，引发持续性的免疫反应和炎症，形成IBD。肠黏膜屏障功能缺陷所引发的这种持续性免疫反应也是IBD迁延难愈的重要原因。此外，也因为这种持续的免疫反应和慢性炎症可以刺激肠上皮细胞增生，使IBD可能发展为结肠癌。因此，IBD也被称为“屏障器官性疾病”。
虽然IBD的发生与肠黏膜屏障密切相关，但主要的病理过程是免疫反应引起的慢性炎症，许多免疫异常均与炎症性肠病相关，涉及包括以Mφ和DC为代表的固有免疫和以T细胞、B细胞为主的适应性免疫。其中，Mφ、DC和上皮细胞对于黏膜免疫的维持以及消化道感染具有重要作用，主要是通过识别侵入肠道的PAMPs进行防御。例如：识别脂多糖（LPS），可对肠道内各种革兰阴性杆菌进行监视。GALT中的免疫细胞一旦发现了PAMPs，即产生炎性细胞因子引发炎性反应；诱导抗原提呈细胞上的共刺激分子表达，继而激活适应性免疫，以期达到抗感染的目的，如果这些过程持续存在，便成为IBD的主要病理过程。不仅如此，微生物的胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）是NOD2的主要配体，而结肠中存在大量的MDP，可以通过PEPT1、Pennexin-1转运蛋白转运、肠上皮细胞胞吞、细菌被胞吞裂解、入侵的细菌释放等方式与NOD2相遇，当MDP在刺激肠上皮细胞表达NOD2时，可与活化的NOD2蛋白LRR结构域结合，导致NOD2寡聚化，募集受体相互作用蛋白-2（receptorinteraction protein-2，RIP2），所形成的NOD2-RIP2复合体可以使NF-кB抑制剂IKKγ多聚泛素化和IKKβ发生磷酸化，导致NF-κB激活入核，诱导下游的TNF-α、IL-6等炎症介质和促炎因子等细胞内信号瀑布，使局部组织产生病理性炎症，因为该效应有自放大特性，所以使得炎症迁延难愈。目前，有很多研究关注TLR、NOD、NLRs等PRRs对PAMPs（LPS、鞭毛蛋白、MDP等）识别在IBD发生和发展中的作用。
研究证实，Th17／Treg的分化平衡异常导致免疫抑制作用减弱也是IBD的发生的原因之一，表现为Th17细胞功能亢进，Treg细胞数量减少为主要特征。Th17细胞主要分泌细胞因子IL-17，可与细胞表面相应的受体结合，结合后主要通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径激活NF-κB发挥生物学作用，参与局部炎症反应。Treg 细胞包括在胸腺中发育成熟的天然型CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg 细胞（n Treg）和在外周由初始T细胞受刺激转化生成的诱导型Treg（iTreg），CD4＋CD25＋Treg细胞，具有免疫无能性与免疫抑制两种功能特征，其功能是通过抑制自身反应性T细胞、T细胞活化及促进某些抑制性细胞因子的分泌等，在自身免疫性疾病中发挥作用。
Treg细胞与Th17细胞均来源于初始T细胞，两者的比例平衡对维持内环境的稳态至关重要，比例失调会导致全身或局部免疫应答异常，引起自身免疫性疾病或持续感染等疾病，与近年研究发现的Th17／Treg细胞与IBD的发病密切相关一致。肠道黏膜免疫系统具有协调肠腔抗原的促炎性和机体抗炎性之间的平衡，因此，肠黏膜免疫一旦失调容易引发IBD。Th17细胞在介导黏膜免疫中，分泌的促炎因子TNF-α、IL-17、IL-6、IL-21等，在宿主防御细胞外真菌和细菌病原体时发挥重要作用，同时也被认为是导致IBD发生的重要原因。因此，有人提出维持Th17／Treg细胞的平衡治疗IBD。
2．食物过敏 近年来，与肠道黏膜免疫相关的食物过敏对人们生活质量与身体健康造成较严重影响而逐渐受到关注，部分原因也因为国内外的食物过敏发生率有增多的趋势。与传统的过敏机制类似，过敏原与致敏肥大细胞接触后会导致Fc受体的交联、肥大细胞的活化，释放出强效的促炎胺、脂质介质和细胞因子。而且，肠黏膜固有层丰富的肥大细胞也是食物过敏的重要基础。目前认为，食物过敏是黏膜Th2对不同食物蛋白的反应差异所致，由Th2依赖性IgE介导。在肠道摄取这些蛋白时既可引起肠道局部的炎症反应，也可导致全身系统的急性炎症反应。由于Th2细胞产生的细胞因子能直接刺激肠道蠕动，故即使没有IgE参与，也可能引发与食物过敏类似的胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻和腹痛。如果过敏原被吸收入血，还会激活其他部位或组织的肥大细胞，产生全身症状。
3．乳糜泻 乳糜泻（coeliac disease），也称谷蛋白敏感性肠病（gluten-induced enteropathy）或非热带性腹泻（nontropic sprue），是一种小肠黏膜炎症性疾病，由小麦中存在的麦胶蛋白产生免疫反应引起。患者产生针对麸质蛋白的Ig A 和IgG抗体，以及针对可以修饰麦胶蛋白的谷氨酰胺转氨酶2A的自身抗体，发生机制与免疫相关。目前对乳糜泻的主要治疗手段是通过无谷蛋白饮食来控制和管理病情。这些自身抗体被认为是在转谷氨酰胺酶特异性B细胞内吞入谷氨酰胺酶宿主，转谷氨酰胺酶与麦胶蛋白共价结合并将麦胶蛋白肽呈递给辅助性T细胞时产生的，且成为该病的敏感诊断标记物。
有证据表明，CD4＋T细胞对麦胶蛋白的反应参与了该病的发病机制，在乳糜泻患者中发现了针对麦胶蛋白多肽的T细胞，T细胞和T细胞因子参与了肠道炎症过程，并发现携带HLA-dq2和HLA-dq8两类HLA等位基因的人群发生谷蛋白肠病的风险较高，且麦胶蛋白肽容易与这些等位基因编码的MHC分子结合。除了CD4＋T细胞反应外，CD8＋细胞毒性T淋巴细胞（CTL）破坏肠上皮细胞也可能是导致乳糜泻的原因，但尚不清楚CTL识别麦胶蛋白肽的机制。
4．口腔溃疡 口腔溃疡指口腔黏膜完整性等发生改变的一类常见疾病。现在越来越多的研究表明这类口腔黏膜疾病均与免疫相关，如复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU）。
ROU 也称复发性阿弗他性口炎（recurrent aphthous sto-matitis，RAS），以浅表性、疼痛性、复发性溃疡为特点，是口腔黏膜中最常见的疾病。研究发现ROU 上皮损伤源自T细胞介导的免疫反应，而且糖皮质激素和免疫抑制剂有效。ROU 早期病损部位有大量T淋巴细胞浸润，溃疡前期以T辅助细胞占多数，溃疡期转为以细胞毒T细胞为主，愈合期则以T辅助细胞为主。近来，已将ROU 归为一种自身免疫性疾病，其病理过程与固有免疫、Th1／Th2失衡、CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg减少、细胞因子分泌紊乱、黏膜抗体形成、口腔黏膜局部sIg A低表达以及过敏反应等一系列免疫紊乱反应有关，这种免疫紊乱还伴有局部微循环的改变和氧自由基的参与。
（二）呼吸道黏膜免疫相关疾病
呼吸道是机体气体出入的通道，其黏膜免疫系统是呼吸道抵御外来病原体或其他抗原物质入侵的重要防线，虽然对呼吸道黏膜免疫系统（BALT和NALT）的了解远不如肠道黏膜免疫系统的了解，但已基本明确呼吸道的众多疾病与呼吸道黏膜免疫直接相关。肺结核的死灰复燃，以及严重急性呼吸综合征（SARS）和高致病性流感病毒、埃博拉病毒等的肆虐，使呼吸道黏膜免疫的研究受到关注，但研究仍多以哮喘、急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病和感染等呼吸道疾病为主。
1．哮喘 支气管哮喘（bronchial asthma，BA）简称哮喘，是支气管高反应状态下由变应原或其他因素引起的慢性气道炎症性疾病，许多炎性细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞均参与了气道炎症过程，其中T淋巴细胞在发病中有重要作用。
支气管哮喘在免疫方面的主要改变是辅助性T淋巴细胞（Th）Th1和Th2的失衡，即Th2反应增强，而Th1反应减弱，从而导致嗜酸性粒细胞增殖、活化和气道浸润，造成慢性气道炎性反应。其中，对参与哮喘超敏反应的IgE，以及IgE抗体和各种炎性细胞、细胞因子有较多的研究报道。(https://www.daowen.com)
近年人们对ILC2s的发现加深、甚至改变了对哮喘疾病的认识，因为在T淋巴细胞和B淋巴细胞缺陷的Rag1－／－小鼠中，仍然可以通过OVA刺激诱导哮喘的发生，这主要是由于ILC2s的活化参与了这一哮喘的发生。在哮喘发生过程中，受损的呼吸道上皮细胞分泌的IL-33和IL-25能够刺激ILC2s分泌Th2型细胞因子IL-13和IL-5，进而导致气道高反应症。
在人类，ILC2s呈lin－CD127＋CRTH2＋表型，广泛分布于全身，且生命周期长、数量少。Bartemes等研究发现，过敏性哮喘患者血液来源的ILC2s在IL-33／IL-2或IL-25／IL-2的刺激下能够产生大量的IL-13和IL-5，而过敏性鼻炎患者血液来源的ILC2s则没有此现象，提示ILC2s在人哮喘疾病进程中可能发生了分化，具体细节值得进一步的研究。
2．慢性阻塞性肺疾病 因全球超过2亿人口患有慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），且发病周期长、死亡率较高，以及加重的社会经济负担而使其成为广泛关注的公共卫生问题。研究表明，COPD患者气道上皮细胞和固有免疫细胞防御功能的降低是导致易发呼吸道感染的主要原因，其中，吸烟诱导的COPD者，是因为气道上皮细胞内NF-κB信号通路活化受到抑制，影响了固有免疫应答功能。此外，对COPD患者肺泡研究发现：巨噬细胞的数目显著降低、吞噬功能减弱；DCs呈现不成熟的表型，识别和捕获抗原的能力低下；中性粒细胞介导针对自身肺组织产生免疫应答，加重气道阻塞；NK 细胞表达IFN-γ、TNF-α和穿孔素的水平下降，细胞杀伤活性减弱等，它们都是影响呼吸道黏膜免疫系统功能的重要因素。
3．过敏性鼻炎 过敏性鼻炎（allergic ahinitis，AR）又称为变应性鼻炎，是由于对花粉、粉尘、尘螨等外界过敏原免疫反应过强而引起的炎症性疾病。过敏性鼻炎患者体内IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子水平的居高不下是疾病难愈的重要原因，且胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）在其中也发挥了重要作用。
过敏性鼻炎病程可分为速发相和迟发相炎症反应两个阶段：过敏原特异性IgE抗体介导了早期的过敏反应，即“过敏原-特异性IgE-FceRI”交联引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、白三烯等过敏介质，释放的组胺与腺体以及毛细血管壁上的H1受体结合，引起腺体分泌、平滑肌收缩等反应；鼻炎的迟发相炎症反应主要表现出嗜酸性粒细胞的局部浸润，IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子升高。
过敏原刺激DC产生的少量IL-12，刺激嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生IL-4，诱导CD4＋T细胞分化成Th2细胞。Th2细胞分泌的IL-4又可以启动正反馈环路，进一步促进Th2的分化，抑制Th0向Th1和Th17偏移，使Th2数量明显占优势。在遗传易感性的个体中，这种正反馈机制更为突出，因此，这种家族更易发生过敏性鼻炎和哮喘等变态反应性疾病。
病原微生物及过敏原可直接刺激上皮细胞释放TSLP，TSLP可以通过募集DCs、肥大细胞、Th2淋巴细胞等参与过敏性鼻炎的炎症反应，增加IL-4、IL-13、TNF-α等Th2促炎症因子和炎症细胞的局部浸润，介导包括过敏性鼻炎在内的诸多过敏性炎症反应。此外，TSLP还可以诱导鼻黏膜固有层未成熟的DC分泌IL-8、Eotaxin-2等趋化因子，募集炎症细胞；并诱导DC细胞表达CD11c＋分子，促进DC细胞成熟。
（三）生殖道黏膜免疫相关疾病
生殖道黏膜具有相对特殊的环境，其自然免疫应答与其他部位的黏膜免疫不尽相同，主要是其受激素的影响，尤其女性。女性生殖道不仅结构和所处的环境较男性复杂，受激素的影响也更为明显，且女性的生殖道黏膜还具备适应特殊的生理功能，包括月经、授精、着床、妊娠以及分娩，在这些过程中的黏膜免疫状态存在较大差异，即使如此，生殖道仍担负着清除有害病原体，保护生殖道黏膜免受侵袭。
1．细菌性阴道炎 阴道是一个黏膜免疫活跃、感染性疾病多发的部位，且存在正常菌群，其黏膜免疫对正常寄居微生物和抵御黏膜感染有着重要作用，这也是黏膜免疫因素成为细菌性阴道炎的研究热点的原因，尤其是发现机体Th1／Th2细胞因子平衡失调在念珠菌性阴道炎的发生和复发过程中至关重要。
白假丝酵母菌是阴道内正常的寄居菌，维持着局部菌群生态平衡，并参与阴道自净过程，其数量受到黏膜免疫的制约，当机体免疫功能低下时极易发生白假丝酵母菌感染，尽管这一感染过程中的具体机制尚不十分清楚，但发现其与细胞因子和局部黏膜免疫功能紊乱密切相关，细胞因子中研究较多的主要是Th1和Th2细胞因子。Th1细胞因子可激活单核／巨噬细胞和中性粒细胞，调节免疫反应，Th2细胞因子可抑制Th1细胞因子分泌并降低机体免疫功能，正常情况下，两者分泌量相对平衡，相互影响，互成网络，维持机体正常免疫状态，一旦两者平衡被打破，则会引起阴道内的免疫状态失衡，继而引发一系列炎症。
研究还表明，阴道白假丝酵母菌感染也与Th1和Th2类细胞因子有关外，还与阴道局部甘露糖凝集素的浓度相关；需氧菌性阴道炎患者阴道分泌物中IL-1β、IL-6、IL-8水平高于健康女性；滴虫性阴道炎患者局部细胞因子IL-2、IL-8、IL-13水平高于健康对照组。
除上述甘露糖凝集素外，其他固有免疫也发挥着不可或缺的作用，如淋巴系统、单核／巨噬细胞稳定地存在于阴道黏膜中，一旦有外源性病原体入侵，即对病原体发挥非特异的吞噬和杀伤作用；Toll样受体家族作为固有免疫的重要受体，其先天性异常者的细菌性阴道疾病发病率明显增高。
2．慢性宫颈炎 子宫颈的特殊解剖位置，而且宫颈内膜皱裂又多，细菌潜伏于此处后较难消除，使其成为感染及其与感染相关疾病多发的部位，也因此成为具有多种免疫防御功能的场所，细胞免疫、体液免疫以及局部的黏膜免疫是共同形成阻止生殖道感染和病原体进入内生殖器的重要防线。慢性宫颈炎是女性常见病、多发病，可表现为宫颈糜烂、宫颈肥大、子宫颈息肉、子宫颈内膜炎等，其发病与正常寄居的内源性微生物增殖紊乱、外源性病原微生物入侵、宫颈损伤和机体免疫应答等因素有关。
生殖道黏膜免疫相关疾病的发生与固有免疫密切相关。完整的阴道黏膜是有效的固有免疫屏障，是机体防御的第一道防线，可有效地防止病毒、细菌、真菌等微生物入侵。单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system）是生殖道固有免疫防御的第二道防线，由于子宫颈与阴道紧密相连，并部分伸入阴道，因此阴道黏膜中稳定存在的淋巴系统单核／巨噬细胞会对入侵的病原体发挥吞噬和杀灭作用，阻止其扩散。通常情况下，这些固有免疫能有效地保护子宫颈免受感染，只有病原微生物数量多、毒力强时才能冲破淋巴细胞屏障。同时，子宫颈口和阴道有丰富的分泌物，其中含有多种具有抗菌作用的物质，如补体、生物素、干扰素等，然而，这些非特异性的抗菌物质单独作用微弱，往往需要配合各种免疫细胞、免疫球蛋白抗体或其他防御因子产生作用。