单核／巨噬细胞
20世纪70年代Van Furth提出了单核／巨噬细胞系统（mononuclear phagocytic system，MPS）这一概念。MPS包括骨髓前单核细胞（pre-monocyte）、外周血单核细胞（monocyte，Mo）和各种组织巨噬细胞（macrophage，Mφ）。作为固有免疫细胞，Mo和Mφ具有十分广泛的免疫生物学功能。
（一）单核／巨噬细胞的来源与分化成熟
单核／巨噬细胞主要由CD34＋造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）发育而来。研究发现在成年人骨髓中，HSC 在多重集落刺激因子（multi-colony stimulating factor，multi-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M-CSF）等刺激作用下，发育成单核母细胞（granulocyte-monocyte progenitor cells），这些前体细胞不断增殖分化成为前单核细胞（promonocyte）并进入血流，在外周血中分化成为成熟的单核细胞（monocyte，Mo）。人体中Mo约占外周血白细胞总数的3%～8%，在血液中一般循环1日左右，随后穿过毛细血管内皮细胞壁迁移到全身不同组织，分化成为组织特异性的Mφ。
Mo是白细胞中体积最大的细胞，在形态上具有异质性，表现为细胞大小不均一，细胞核形态多样，胞质内含有多种与Mo的吞噬杀伤功能有关的颗粒结构。Mφ在形态和功能上较单核细胞有更大的变化，如细胞的体积增加5～10倍，细胞器的数量增加，吞噬功能和分泌细胞因子的能力增强。根据是否具有运动性，Mφ分为游走性和定居性，游走的Mφ是由血液中的单核细胞衍生而来的。而定居性的Mφ则广泛分布于各组织中，其形态和名称由所处的组织部位决定，例如肝脏中的巨噬细胞称为库普弗细胞（Kupffer cell）、肺组织中的称为肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage）、脑部的称为小胶质细胞（microglial cell）、骨组织中的称为破骨细胞（osteoclast）等。传统的观点认为组织定居的Mφ起源于骨髓，并不断地由单核细胞衍变供给，而最近的研究发现定居的Mφ实际上最初来源于胚胎中的卵黄囊巨噬细胞。
成熟的Mo／Mφ可以表达多种表面分子，包括补体受体、各种模式识别受体（甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体）、Ig Fc受体（CD64、CD32、CD16）等，可通过直接或间接识别病原体，发挥生物学效应。激活的Mo／Mφ表面表达与抗原提呈相关的MHCⅠ和MHCⅡ类分子，与趋化黏附相关的趋化因子受体和多种黏附分子等。此外，它们还能分泌多种细胞因子、补体成分、趋化因子等，参与炎症反应和免疫调节。
图11-1 单核／巨噬细胞的来源
早期胚胎可以产生来自卵黄囊前体细胞并且终生存在的原始巨噬细胞，最终分化形成组织定居巨噬细胞；晚期胚胎可以在胚肝中形成单核／巨噬细胞。在成年个体中，单核／巨噬细胞起源于骨髓中的造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSC）。一般认为，造血干细胞首先产生共同髓样前体细胞（common myeloid progenitor，CMP），然后产生粒细胞／单核细胞前体细胞（granulocyte-monocyte precursor，GMP），GMP 进而分化产生单核细胞-树突状细胞前体细胞（monocyte-dendritic cell precurso，MDP）。MDP可以产生树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞。
（二）单核／巨噬细胞的主要分类和异质性
1．单核细胞 根据细胞表面标志不同，单核细胞可分为炎症型和静息型（定居型）。根据Gr1／Ly6C、CX3CR1和CCR2表达水平不同，可将小鼠的单核细胞分为Gr1＋／Ly6Chigh_CCR2＋CX3CR1low和Gr1－／Ly6ClowCCR2－CX3CR1high两种表型。其中Gr1＋／Ly6Chigh单核细胞是炎症型单核细胞，可迁移至病变部位分化形成巨噬细胞并参与炎症反应；而Gr1－／Ly6Clow单核细胞是静息型单核细胞，不同于炎症型单核细胞，具有促进组织修复的作用，并且抑制炎症的发生。同样，根据细胞表面分子CD14、CD16的表达情况，可以将人类的单核细胞分为CD14highCD16－和CD14＋CD16＋两个亚群。
2．巨噬细胞 为了适应微环境，巨噬细胞具有显著的异质性，这种异质性使它们能够在有效地应对环境变化或免疫激发时发挥适当的功能。根据其功能的不同，巨噬细胞通常被分为两类：与宿主防御和促炎症反应相关的经典激活的Mφ（classical activated macrophage，M1型），以及与免疫调节和修复相关的替代激活的Mφ（alternative activated macrophage，M2型）。这两种类型的巨噬细胞可在不同条件下诱导产生，并通过产生相应的效应分子发挥作用。
M1型巨噬细胞可以由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、干扰素γ（interferonγ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）等细胞因子诱导产生。其主要特征是高表达白细胞介素12（interleukin-12，IL-12）和低表达IL-10，并表达IL-1R、IL-23、MHCⅡ、CD86、CD80分子标志以及产生大量一氧化氮（nitric oxide，NO）和活性氧（reactive oxygen species，ROS）。主要参与促炎症反应，通过释放炎性介质促进体内非己成分的清除，对预防肿瘤的发生起重要作用，并在Th1细胞介导的细胞免疫中被激活，作为效应细胞参与某些免疫病理过程（如Ⅰ型糖尿病）的发生、发展。
M2型巨噬细胞可以进一步分为a、b和c 3个亚型，其中M2a由IL-4和IL-13诱导产生，主要特征是高表达CD206、MHCⅡ、炎症区发现的分子1（found in inflammatory zone 1，FIZZ1）即抵抗素样分子α（resistin-like molecule alpha，RELMα）、几丁质酶3样分子3（chitinase 3-like 3，Ym-1）；M2b由免疫复合物和FcγR／TLR的激动剂刺激产生，主要特征是高表达IL-10、MHCⅡ和低表达IL-12；M2c由IL-10、TGF-β或糖皮质激素诱导产生，主要分子特征为高表达CD150、CD206和低表达MHCⅡ；M2型巨噬细胞具有抗炎、清除细胞碎片、修复组织、促进血管生成及Th2细胞反应等功能。
各亚型的巨噬细胞分子标志有所交叉，例如所有的巨噬细胞均表达CD11b，CD68 和CD115即巨噬细胞集落刺激因子受体（macrophage colony stimulating factor receptor，MCSFR），因此，不能依靠单一分子标志定型巨噬细胞。
表11-1 巨噬细胞异质性及其分子特征和功能
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（续表）
（三）单核／巨噬细胞表达的膜分子
1．模式识别受体 单核／巨噬细胞的细胞膜与细胞质内分布有绝大多数类型的模式识别受体（PRR），这可能意味着这类细胞是在进化过程中最先承受接受“危险”信号的使命者。单核／巨噬细胞可表达的主要PRR见表11-2。而关于这些PRR的结构组成与生物学作用可参见本书第五章的相关部分。
表11-2 单核／巨噬细胞表达的主要模式识别受体
在上述这些PRR中，CD14分子可以作为单核／巨噬细胞的重要表面标志，并可成为这个系统成员成熟过程的一个参考坐标。近年来，有学者将单核细胞分为三个亚群，即经典单核细胞（classical monocyte）群，其标志是高表达CD14，不表达CD16；非经典单核细胞（nonclassical monocyte）群，其标志是低表达CD14，高表达CD16；中间型单核细胞（intermediate classical monocyte）群，其标志是高表达CD14，低表达CD16。这个分群实质是显示了单核细胞的成熟过程，其中低表达CD14，高表达CD16的非经典单核细胞是成熟度最高的群体，只有这群细胞在微生物的相应配体激活下，才能产生大量的前炎症因子（如TNF、IL-12等），并高表达程序性死亡因子-1（programmed cell death-1，PD-1），PD-1的表达可引起IL-10的分泌并诱导形成Th2细胞。对T细胞的活化产生调节。
2．Fc受体与补体受体 单核／巨噬细胞膜分子的另一类界定性标志是诸如CD16、CD64一类的Fc受体和MAC-1一类属于整合素家族成员的补体受体，这些膜分子的表达与介导由抗体和补体驱动的调理作用密切关联。
3．CD68 这是一个普遍表达于巨噬细胞表面的膜分子，与吞噬及吞噬后的溶酶体转运息息相关。
此外，作为重要的抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC），巨噬细胞表面还高表达MHC分子与共刺激分子。
（四）单核／巨噬细胞的生物学功能
1．噬菌作用 Mo／Mφ作为机体固有免疫的重要组成细胞具有很强的吞噬能力。其对侵入机体的病原体或其他异物的应答主要包括识别、吞噬和消化三个阶段。首先，Mo／Mφ在趋化性细胞因子作用下向抗原侵入的部位或炎症灶趋化，然后与抗原发生黏附，伸出伪足包围被黏附的抗原，继而伪足融合内陷以膜包裹方式被摄入细胞内形成吞噬体（phagosome），吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体（phagolysosome）。溶酶体中的抗菌和细胞毒物质，如超氧阴离子（O2－）、NO、抗菌肽、各种蛋白酶（溶菌酶和蛋白水解酶等）可直接杀伤、破坏、消化病原体等异物。最后消化产物通过胞吐作用（exocytosis）排出细胞外。具有免疫原性的肽类物质则与MHCⅡ类分子结合形成肽-MHCⅡ复合物，表达于细胞表面，提呈给CD4＋T细胞。巨噬细胞膜表达Fc受体和补体受体，并可通过调理作用促进吞噬功能。
2．参与和促进炎症反应 Mφ识别病原体后，同时被激活，进一步产生和分泌多种趋化因子、细胞因子和化学介质参与炎症反应的形成与调节。其中TLR启动的信号转导可使各种基因激活，如大量产生的I L-1β、IL-6和TNF-α启动肝脏急性期反应，产生急性期蛋白作用于补体，增强对病原体的调理作用；另外炎症因子作用于骨髓，促进释放中性粒细胞，加快清除被调理的病原体。此外Mφ还能分泌大量炎性介质如前列腺素、白三烯、溶菌酶等，诱导和加强局部的炎症反应。
3．加工及提呈抗原 Mφ 是专职的抗原提呈细胞，通过吞噬（phagocytosis）、胞饮（pinocytosis）、受体介导的胞吞作用（receptor-mediated endocytosis）等方式摄取抗原。进入胞内的抗原被加工、处理后，提呈给CD4＋T和CD8＋T细胞。此外，Mo／Mφ还通过CD80、CD86等分子与T细胞表达的CD28等相互作用，产生共刺激信号，为T细胞活化提供第二信号，启动适应性免疫应答。
4．免疫调节作用 Mo／Mφ启动免疫应答后，分泌多种具有免疫增强作用的细胞因子（如IL-1、IL-12、TNF-α等）促进免疫细胞活化、增殖、分化和产生免疫效应分子等途径促进免疫应答。另一方面，Mφ可发挥负调节作用，通过吞噬凋亡的中性粒细胞后释放细胞因子，抑制免疫细胞向炎症部位的募集，从而控制炎症的发展。Mφ还可分泌IL-10等因子抑制其他免疫细胞的活化，从而下调过度的免疫应答，维持机体的稳定。