超敏反应的分型
20世纪40年代后由于免疫学的深入研究加速了人们对超敏反应的认识，对超敏反应的分类经历了一个逐渐完善的过程。起初人们根据变应原的不同，将超敏反应分为过敏症、血清病、传染性超敏反应、食物和药物性超敏反应。后来发现同一种抗原可引起症状完全不同的超敏反应，于是按照再次接受相同抗原刺激后发生超敏反应的时间快慢分为速发型和迟发型超敏反应。前者指接触变应原数秒至数分钟后即发生反应，后者一般在接触变应原24～72小时后发生，如1925年Zinsser H 提出结核菌素反应为迟发型超敏反应。但随着研究的深入，人们逐渐发现2型分类法并不能囊括全部超敏反应。1963年Coombs RA 和Gell PGH 根据反应速度、发病机制和临床特点将超敏反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。Ⅰ型超敏反应，也叫过敏反应（anaphylactic reaction）或变态反应（allergy）；Ⅱ型超敏反应，也称细胞毒性反应（cytotoxic reaction）；Ⅲ型超敏反应，又叫免疫复合物型（immune complex type）；而将由T细胞介导的免疫损伤统统归为Ⅳ型超敏反应，又叫迟发型超敏反应（delayed type hyper-sensitivity reaction，DTH）。
在临床疾病中，上述免疫损伤机制，可以单独存在，也可以同时并存，而且在疾病的发生、发展过程中，还可以相互转化。Ⅰ～Ⅲ型由抗体介导，可经血清被动转移，而Ⅳ型由T细胞介导，可经细胞被动转移。
1．Ⅰ型超敏反应 是指已致敏的机体再次接触相同抗原后在数分钟内所发生的超敏反应。导致Ⅰ型超敏反应的抗原称为变应原（allergy）。临床上常见的变应原有：药物、异种动物血清、植物花粉、尘螨、真菌孢子、动物皮屑或羽毛、昆虫或其毒液、某些酶类如枯草菌溶素、蜂毒中的磷脂酶A2和鱼、虾、蛋、乳、蟹、贝等食物。变应原进入机体能诱导产生特异性IgE类抗体，这类抗体主要分布在鼻咽、扁桃体、气管、支气管和胃肠道等处的黏膜下固有层淋巴组织中，这些部位也是变应原易于侵入和超敏反应常见的发生部位。研究表明：Ⅰ型超敏反应的发生属常染色体显性遗传，可能与MHC-Ⅱ类基因中的某些位点有关。IgE为亲细胞抗体，能通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεR 结合。结合于细胞表面的IgE比较稳定不易降解。肥大细胞和嗜碱性粒细胞是参与Ⅰ型超敏反应的主要细胞，此二类细胞来源于髓样干细胞前体，其胞浆含有嗜碱性颗粒，能介导合成和释放大致相同的活性介质；其细胞表面均具有能与IgE Fc段牢固结合的FcεR。肥大细胞主要分布于皮肤、淋巴组织、子宫、膀胱、消化道黏膜下层结缔组织中的微血管周围和内脏器官的包膜中。嗜碱性粒细胞主要存在于血液中。嗜酸性粒细胞一般被认为在Ⅰ型超敏反应中具有负反馈调节作用。在Ⅰ型超敏反应发生过程中，肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，可释放嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophill chemotactic factor of anaphylaxis，ECF-A），引起嗜酸性粒细胞局部聚集。嗜酸性粒细胞通过释放组胺酶灭活组胺，释放芳基硫酸酯酶灭活血小板活化因子，同时也可直接吞噬和破坏肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱出的颗粒，从而下调Ⅰ型超敏反应。研究发现，嗜酸性粒细胞被IL-3、IL-5、GM-CSF或PAF活化后，亦可表达高亲和力的FcεR，引发脱颗粒，参与Ⅰ型超敏反应晚期相的形成和维持。根据Ⅰ型超敏反应的发生机制，可将其发生过程分为3个阶段，即致敏阶段、激发阶段和效应阶段。Ⅰ型超敏反应引起的病理变化可分为早期相反应和晚期相反应两种类型。早期相反应发生于接触变应原后数秒钟内，可持续数小时，主要由组胺引起；晚期相反应一般发生在与变应原接触后6～12小时内，可持续数日，主要由LTs和PGD2所致，PAF及嗜酸性粒细胞释放的活性介质也起一定作用。
2．Ⅱ型超敏反应 是由IgG或IgM 抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理免疫反应。正常存在于血细胞表面的同种异型物质如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA 抗原，与正常组织细胞之间具有共同抗原决定簇的外源性抗原如链球菌细胞壁的成分，均能引发Ⅱ型超敏反应。介导Ⅱ型超敏反应的抗体主要为IgG 和IgM，多为针对自身细胞或组织抗原的自身抗体。IgG的CH2和IgM 的CH3功能区均有与Clq结合的位点，通过激活补体达到溶解细胞或损伤组织的目的。
3．Ⅲ型超敏反应 是由免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎性反应和组织损伤。在免疫应答过程中，免疫复合物的形成是一种常见现象，大多可被机体的免疫系统清除而不具有致病作用。但如复合物的数量、结构和机体局部解剖特性等因素造成大量复合物在组织中沉积，则引起组织损伤而出现相关的免疫复合物病。在体内，免疫复合物是否被清除不仅取决于抗原和抗体的绝对数量，而且还取决于它们的相对比例。抗原抗体的相对比例决定了复合物的性质以及在体内的分布，抗体过剩和轻度抗原过剩时复合物迅速沉积并进入局部。免疫复合物激活补体系统是Ⅲ型超敏反应引起炎症反应和组织损伤的最主要原因。
4．Ⅳ型超敏反应 是由特异性致敏效应T细胞介导的细胞免疫应答的一种类型。在豚鼠、大鼠和小鼠中，对绝大多数蛋白质抗原的DTH 反应均可经CD4＋T细胞被动转移。但最近证明，CD8＋T细胞也可被动转移DTH样反应。如抗病毒的DTH 反应主要是由CD8＋T细胞介导，而针对注射入体内的蛋白质或细胞外的抗原的DTH 反应则主要由CD4＋T细胞所介导。DTH 反应中的最终效应细胞是活化的单核吞噬细胞。在T细胞亚群及细胞因子研究的基础上，把Ⅳ型变态反应进一步分为3个亚型，扩展了Gell-Coombs变态反应分类法。
（1）Jones-Mote反应 是一种以可溶性抗原单独注射或抗原加弗氏不完全佐剂免疫动物后所出现的皮肤DTH 反应。24小时反应达到高峰，红肿明显，但硬结持续时间较短，皮肤反应消退较早。其组织学改变的主要特征是皮损中有大量嗜碱性粒细胞浸润，故现亦称此反应为皮肤嗜碱性粒细胞超敏反应（cutaneous basophil hypersensitivity ivrity，CBH）。不过致敏T细胞仍是引起CBH 的主要细胞，因注射抗T细胞血清后CBH 被抑制，提示嗜碱性粒细胞的大量浸润可能是一种较早出现的继发反应的表现。(https://www.daowen.com)
（2）结核菌素反应 临床上具有诊断意义的结核菌素试验是DTH 的原型。在被试者前臂皮内注射结核素（结核杆菌菌体脂蛋白）或结核分枝杆菌的纯化蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）后，如被检者曾有结核感染史但已痊愈或接种过卡介苗，则在注射后约4小时，中性粒细胞聚集在注射部位后毛细静脉周围，随即中性粒细胞的浸润迅速消退。约12小时，注射部位小静脉周围代之以T细胞和单核细胞浸润（各约占50%）。这些小静脉的内皮细胞肿胀，细胞器生物合成增加，血浆大分子外漏，纤维蛋白原从血管内进入周围组织中后变成纤维蛋白。由于注射部位血管外组织间隙内纤维蛋白的沉积和T细胞及单核细胞的聚集而引起组织红肿和硬结。硬结为DTH 反应的最主要特征，注射后约18小时出现，24～48小时达高峰，之后红肿和硬结自行消退。对常见抗原如念珠菌抗原DTH 反应阴性提示T细胞功能缺陷，因而患者对正常情况下能抵抗的微生物如分枝结核杆菌和真菌极易感。如抗原在组织中持续存在，则结核菌素反应可进展演变成肉芽肿反应。
（3）肉芽肿 肉芽肿样超敏反应是临床上最重要的DTH，是由于致病因子（通常为微生物如结核分枝杆菌）持续存在于Mφ内而又未能被清除灭活，而引起的一种特征性炎症反应。偶尔抗原抗体复合物或非免疫性物质如滑石粉等也可引起肉芽肿。肉芽肿一般需2周才出现反应，4周时反应达到高峰。在DTH 反应晚期，活化Mφ的细胞浆和细胞器均增加。参与结核性肉芽肿的活化Mφ形态上类似皮肤上皮细胞，故称上皮样细胞，有时数个活化Mφ融合成有多个核的巨大细胞。若这些细胞在抗原如分枝杆菌四周融合包绕，则出现明显可触及的炎症性结节，此即肉芽肿。若将可溶性蛋白质抗原吸附在乳胶颗粒上，则因乳胶颗粒不能消化，在组织中长期存在而引起实验性肉芽肿。
血清抗体不能从一致敏的个体将DTH 反应转移给一正常个体。DTH 的转移需要淋巴样细胞，特别是T细胞。人类外周血白细胞以及从它们提取的低分子量的转移因子均可使DTH 转移成功。这些转移因子可能含有多能刺激已致敏T细胞介导DTH 的物质。
急性DTH 是细胞介导免疫的一种形式。在反应中，CD4＋T细胞识别可溶性蛋白质抗原，CD8＋T细胞识别细胞内微生物抗原，它们通过分泌细胞因子对抗原进行应答。其中TNF-α激活后毛细静脉的血管内皮细胞，血管内皮细胞首先将中性粒细胞，继之将淋巴细胞和单核细胞募集到组织中。TNF-α能使聚集的单核细胞分化成Mφ，而将抗原清除。但如抗原持续存在，Mφ将处于慢性活化状态，并分泌更多细胞因子和生长因子，最后损伤组织被纤维组织所替代。在DTH 早期，炎症浸润细胞中富集具有活化细胞表型特征（如IL-2受体P55表达增加）的CD4＋T细胞和活化的Mφ。而DTH 晚期，上皮样Mφ、巨大细胞、纤维母细胞和新血管数目均有所增加。
DTH反应过程分为识别相、激活相和效应相。识别相时，CD4＋T和某些CD8＋T细胞识别存在于抗原呈递细胞（APC）表面上的外来蛋白质抗原。在皮肤DTH 中，将抗原呈递给CD4＋T细胞并启动DTH反应的APC可能有三类：第一是存在于上皮中的特定的APCs如郎格罕细胞。它们能将抗原运输到引流淋巴结并在此与抗原特异性T细胞接触，活化的T细胞在数目和跨越内皮屏障的能力方面均有增加。第二是皮肤中的Mφ和单核细胞，它们一旦离开血液循环并进入DTH反应部位的血管外组织中就分化成活化的Mφ。单核细胞分化成效应细胞称为巨噬细胞活化。活化过程是新的基因或原有基因转录增加的结果，表现为各种基因表达产物的增加。活化的Mφ能杀灭被吞噬的细菌。可溶性细胞因子特别是IFN-γ和脂多糖等细菌产物均能引起基因转录和Mφ活化。活化的Mφ能够分泌炎症介质引起局部炎症反应，清除微生物抗原，使DTH 消退。最后一类APCs可能是后毛细静脉内皮细胞。抗原进入局部的小静脉内皮细胞在DTH 中的作用除作为APC启动T细胞活化外，还能调节炎细胞的浸润，因此它在炎症反应中具有重要作用。人、狒狒和狗的小静脉内皮细胞表达有呈递抗原有关的MHCⅡ类分子。在豚鼠体内诱导内皮细胞表达MHCⅡ类分子是DTH 反应中最早的表现之一。而由CD8＋T细胞介导的对病毒抗原的DTH 的反应中，内皮细胞呈递抗原与MHCⅡ类分子密切相关。但需指出，上述APCs中没有一类APC能单独在所有种属、所有组织启动各种抗原的DTH 反应。激活相为T细胞增殖和分泌细胞因子期。一旦T细胞被APCs激活，就能通过分泌细胞因子而介导DTH。对炎症反应的发生最为重要的细胞因子有：①IL-2：IL-2能引起抗原活化T细胞的自泌性增殖。IL-2还能放大CD4＋T细胞合成的IL-2、IFN-γ、TNF-α和淋巴毒素（lymphotoxin，LT）；②IFN-γ：IFN-γ能作用于内皮细胞和Mφ等APCs，增加MHCⅡ类分子表达，提高将抗原呈递给局部CD4＋T细胞的效率，这也是诱导DTH 的一个重要放大机制。IFN-γ能增强炎症处浸润巨噬细胞消灭抗原的能力。IFN-γ是最强的激活Mφ的细胞因子，也是DTH 中最重要的细胞因子；③TNF-α和LT：它们能放大小静脉内皮细胞结合和活化白细胞的能力，从而导致炎症反应。在DTH 中，效应相可分成炎症和消退两步。炎症指的是血管内皮细胞被细胞因子激活，血管中的白细胞聚集于抗原进入的局部组织中。消退是由于外来抗原被细胞因子活化的Mφ所消除。
上述四型超敏反应各具特征，Ⅰ型主要由IgE抗体介导，由肥大细胞等释放的介质引起组织损伤，症状发生和消退在4个型中最快，与遗传关系也最明显。Ⅱ型由抗组织和细胞表面抗原的IgG或Ig M 类抗体介导，血细胞是主要靶细胞，补体活化、白细胞聚集并活化以及受体功能异常为该型反应机制。Ⅲ型由循环抗原与Ig M 或IgG类抗体形成的复合物介导，补体参与反应，白细胞聚集并被激活。Ⅰ～Ⅲ型均可经血清抗体转移。Ⅳ型超敏反应由T细胞介导，引起组织损伤的机制是Mφ和淋巴细胞的局部浸润、活化及细胞因子的产生。
需指出，临床实际情况是复杂的，常可见两型或三型反应同存。因大多免疫应答体液免疫和细胞免疫均参与，如移植排斥反应和结核杆菌感染时的发病机制和组织损伤绝非由单独一型超敏反应所能解释，可能以某一型为主或在疾病发展的不同阶段由不同型超敏反应所主宰。另外一种抗原在不同条件下可引起不同类型的超敏反应，典型的例子是药物如青霉素，它可引起Ⅰ型过敏性休克；结合于血细胞表面可引起Ⅱ型溶血反应；如与血清蛋白质结合可能出现Ⅲ型反应，而青霉素油膏局部应用可引起Ⅳ型超敏反应。