一、肿瘤抗原
肿瘤抗原是指肿瘤发生发展过程中所出现的新抗原（neoantigen），或者肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。尽管人们很早以前就猜想肿瘤细胞可能存在与正常细胞不同的抗原物质，但直到20世纪50年代人们才最终确证了肿瘤抗原的存在。通过检测肿瘤抗原成分或利用这种抗原成分诱导机体产生抗肿瘤免疫反应对于肿瘤的诊断与治疗具有重要意义。目前所发现的肿瘤抗原已广泛应用于肿瘤的诊断和防治，而且新型肿瘤抗原的发现和应用也是肿瘤研究领域的重要研究方向。
肿瘤抗原的种类
1．根据肿瘤抗原的特异性分类 目前已发现的肿瘤抗原有数千种，其分类尚无统一标准。从宏观上看，根据肿瘤抗原的特异性可分为肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）和肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）两大类。
（1）肿瘤特异性抗原 肿瘤特异性抗原是肿瘤细胞所特有的，只在肿瘤细胞表达而不在正常细胞表达的一类抗原。肿瘤特异性抗原根据其特异性的差异又可分为肿瘤高特异性抗原和肿瘤低特异性抗原。肿瘤高特异性抗原是指仅在一种肿瘤细胞表达的抗原，通常由物理化学因素所诱导产生，如化学致癌物、X射线等；肿瘤低特异性抗原是指不仅在一种肿瘤细胞表达的抗原，通常由病毒诱导产生。肿瘤特异性抗原在1957年首先由Prehn和Main通过化学致癌剂诱发的肉瘤在同系小鼠中移植与排斥的经典试验所发现（图16-1），所以肿瘤特异性抗原又称为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen，TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor antigen，TRA）。
图16-1 肿瘤特异性抗原
（2）肿瘤相关抗原 肿瘤相关抗原是在肿瘤细胞和正常细胞均可表达，但在肿瘤细胞中的表达明显高于正常细胞的一类抗原。此类抗原并非肿瘤细胞所特有，只是数量上较正常细胞为多，胚胎抗原、组织特异性分化抗原和过量或异常表达的抗原均属此类。
2．根据肿瘤抗原的来源分类 细胞内蛋白酶体可以将正常和异常表达蛋白降解成短肽，抗原提呈细胞表面的MHC-Ⅰ类分子可以将这些短肽提呈给CD8＋T细胞。突变基因产物或异常表达的肿瘤细胞蛋白来源的短肽也可通过MHC-Ⅰ类或Ⅱ类分子提呈给CD8＋或CD4＋T细胞（图16-2）。根据肿瘤抗原的来源和其产生的机制可分为5类。
（1）正常沉默基因重新表达 肿瘤细胞分裂失去控制，这就使得一些正常沉默基因（normally silent genes）可以重新表达。这些基因往往与胚胎早期发育有关，其编码产物在正常情况下仅出现在胚胎组织中，在胚胎发育后期逐渐减少，胎儿出生后逐渐消失或仅有极微量留存。然而，在细胞发生恶性转化后，这些基因又被重新表达并形成抗原物质，此类抗原被称为癌胚抗原（oncofetal antigen）。癌胚抗原可出现在细胞质、细胞膜表面或分泌到血液中，其含量往往与细胞的恶性程度呈正相关。由于机体正常组织在炎症时也可出现低水平胚胎抗原表达，因此，胚胎抗原属于肿瘤相关抗原。胚胎抗原在肿瘤诊断和预后判断中起重要作用，如肝癌细胞产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和肠癌细胞产生的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）在临床上常被用作肝癌和肠癌的诊断、治疗效应、预后和复发判断的重要辅助指标。(https://www.daowen.com)
图16-2 自身抗原转变成肿瘤抗原的途径
此外，一些蛋白在机体出生后仅在睾丸或卵巢等生殖细胞中表达，由于这类生殖细胞不表达MHC-Ⅰ类分子，因此，正常条件下不会被CD8＋T细胞识别。但在细胞癌变后，这类蛋白可在其他组织中异常表达，故此类抗原亦称为肿瘤睾丸抗原（cancer testis antigen，CTA）。目前已经从黑色素瘤、肺癌和乳腺癌等肿瘤中发现了多种此类蛋白，如MAGE、BAGE、GAGE等。
（2）基因突变、癌基因或抑癌基因产物 基因突变包括点突变、DNA 碱基对缺失、染色体易位、病毒基因的插入等而导致的癌基因或抑癌基因结构与功能的改变。多种理化因素和病毒感染均可诱导基因突变，从而促进肿瘤的发生和发展。基因突变产生的新抗原肽，或者由基因突变引起的蛋白表达异常升高，均可以作为肿瘤抗原被T细胞识别。
Ras原癌基因是一个重要的突变基因，Ras基因突变后产生持续信号激活MAPK通路，促进细胞分裂，目前已经发现约40%的人类肠癌和90%胰腺癌中有Ras基因的突变。体外实验表明，突变的Ras基因所编码的抗原肽可以诱导T细胞发生增殖。此外，抑癌基因p53也是在多种肿瘤中均发生突变的热点基因。在正常情况下，p53蛋白可诱导存在DNA损伤的细胞发生细胞周期阻滞或凋亡，而p53突变后其抑癌功能往往缺失，使存在DNA 损伤的细胞得以继续分裂增殖。p53突变后其突变抗原可以通过HLA-A2提呈给CD8＋T细胞，因而胞内突变抗原也可以是重要的肿瘤免疫治疗靶点。
有些蛋白在正常细胞中有表达，但在细胞癌变后其表达明显增加，如正常人黑色素细胞表达的MART，在人类黑色素瘤细胞中高表达。过度表达的肿瘤抗原中某些抗原肽经MHC-Ⅰ类分子提呈后可被机体CD8＋T 细胞所识别，同时患者体内可检测出相应抗体。如HER2／neu是与上皮生长因子受体高度同源的受体跨膜蛋白，具有激活酪氨酸激酶的作用，在人类乳腺癌和卵巢癌等肿瘤中，HER2／neu高表达，可促进细胞恶性转化。过表达肿瘤抗原能够产生抗体可能与其在正常细胞表达过低，尚未能形成免疫耐受有关。目前发现的异常表达肿瘤抗原较多，且被广泛应用于临床肿瘤诊断与治疗。
（3）致瘤病毒编码产物 研究表明，约10%～15%的肿瘤发生与致瘤病毒的感染密切相关，如EB病毒（Epstein Barr virus，EBV）与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌，人T细胞白血病病毒-1（human T-cell leukemia virus-1，HTLV-1）与白血病，人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）与宫颈癌，乙型和丙型肝炎病毒（hepatitis B and C，HBV，HCV）与肝癌等。一些病毒含有与细胞内癌基因同源的基因，这些基因表达产物在细胞分裂与程序死亡中占主导地位，可以促进细胞恶性转化。病毒来源的蛋白肽亦可被肿瘤细胞表面的MHC分子提呈，形成肿瘤特异性新抗原。
（4）组织特异性分化抗原 分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞其表达的分化抗原亦不相同。由于恶性肿瘤细胞在形态、代谢和功能等方面都与未分化胚胎细胞类似，因此，肿瘤细胞表面可大量表达组织特异性分化抗原。如B细胞淋巴瘤表达B细胞分化抗原CD19和CD20，参与B细胞的增殖与分化，CD19和CD20已成为B细胞淋巴瘤的重要治疗靶点。前列腺癌表达前列腺特异性抗原PSA，用于前列腺癌诊断，其诊断特异性达90%～97%，被认为是最有价值的前列腺癌的肿瘤标志物，被广泛应用于前列腺癌的筛选、诊断及治疗后的监测。
（5）糖基化异常产物 肿瘤细胞内代谢的无序控制往往导致细胞膜结构改变，表达过量或结构异常的糖脂（神经节苷脂、血型抗原）或糖蛋白（黏蛋白），如人脑肿瘤和黑色素瘤中的神经节苷脂GM2和GD2，卵巢癌中的糖蛋白CA-125和CA-129，这些异常抗原的出现与肿瘤的侵袭和转移密切相关。应用相关单抗检测其含量，可以作为肿瘤诊断和预后判断的重要指标，此类抗原亦可作为肿瘤免疫治疗的作用靶点。