机体抗肿瘤免疫反应
正常细胞在各种理化因素、环境因素和遗传因素等多因素作用下发生恶性转化，机体免疫系统能够识别和摧毁新生的恶性转化细胞，即肿瘤免疫监视（tumor immunosurveillance）。同时，由于恶性转化的肿瘤细胞具有遗传不稳定性，机体免疫系统能够杀灭肿瘤细胞，也能够诱导肿瘤细胞发生改变，在免疫系统这种达尔文选择压力（Darwinian selective pressure）作用下，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，这一过程为肿瘤免疫编辑（tumor immunoediting）。因此，肿瘤的发生发展是肿瘤细胞与机体免疫系统相互作用的结果，机体免疫系统对肿瘤的免疫反应包括细胞免疫和体液免疫。细胞免疫包括适应性免疫效应细胞和固有免疫细胞参与的抗肿瘤免疫反应，体液免疫主要是抗体及其他免疫效应分子参与的抗肿瘤免疫反应。
（一）细胞免疫
1．T细胞介导的适应性免疫反应 参与这一反应的T 细胞主要是αβT 细胞，包括CD8＋T细胞和CD4＋Th细胞等。
（1）CD8＋T细胞的抗肿瘤反应（图16-3） CD8＋T细胞是抗肿瘤反应的主要效应细胞。肿瘤抗原或肿瘤细胞衰老、死亡后被树突状细胞（dentritic cells，DC）等抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）摄取，肿瘤抗原被加工后通过APC 表面的MHC Ⅰ类或MHC Ⅱ类分子提呈给CD8＋T或CD4＋T细胞。APC表面如果有B7等共刺激分子表达，则可提供第二信号促进CD8＋T 细胞活化和增殖，活化增殖的CD8＋T 细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）可以特异性识别和杀伤肿瘤细胞。APC也可通过活化CD4＋T细胞，由CD4＋T提供第二信号促进CD8＋T细胞分化成CTL。肿瘤细胞表面如果有共刺激分子，亦可直接将肿瘤抗原提呈给CD8＋T细胞，促进CD8＋T细胞分化为CTL。
图16-3 CTL抗肿瘤反应
（2）CD4＋Th细胞的抗肿瘤反应 抗原提呈细胞将摄取、加工的MHC Ⅱ类分子／肿瘤抗原肽复合物提呈给CD4＋T细胞，使得CD4＋T活化和增殖。活化CD4＋Th细胞产生多种细胞因子和趋化因子间接参与抗肿瘤免疫反应。如IL-2等能够辅助激活CD8＋CTL、NK细胞和巨噬细胞，增强免疫效应细胞的肿瘤识别与杀伤能力；IFN-γ、TNF作用于肿瘤细胞，促进MHC Ⅰ类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL的敏感性；或通过激活细胞内信号分子如STAT1诱导细胞凋亡，亦可激活巨噬细胞，增强其对肿瘤的杀伤效应；IL-4等可促进B细胞增殖、分化和产生抗体，通过体液免疫杀伤肿瘤细胞。此外，有些CD4＋T 细胞可通过识别肿瘤细胞表面MHC Ⅱ类／抗原肽复合物，直接杀伤肿瘤细胞。
2．固有免疫细胞介导的免疫反应 参与这一反应的固有免疫细胞包括NK 细胞、巨噬细胞、DC、NK T细胞和γδT细胞等。
（1）NK细胞的抗肿瘤反应（图16-4） 在人类，NK细胞被定义为CD3－CD56＋／CD16＋的大颗粒淋巴细胞，占外周血单核细胞（PBMC）的10%～15%。NK 细胞杀伤肿瘤细胞依赖于受体与配体的识别和结合。NK 细胞表面有两类主要的受体：①激活性受体，如NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46等。激活性受体通过识别和结合靶细胞表面相应配体，如NKG2D识别和结合MICA／B（major histocompatibility complex classⅠ-related chain A and B）或ULBP蛋白（UL16-binding proteins），产生激活信号从而杀伤靶细胞；②抑制性受体，如KIR（killer cell immunoglobulin-like receptors）2DL1、KIR2DL2／3、KIR3DL1 等。抑制性受体通过识别和结合靶细胞表面相应配体，如KIR2DL1、KIR2DL2／3、KIR3DL1识别和结合主要组织相容性复合物Ⅰ（major histocompatibility complex classⅠ，MHC-Ⅰ），产生抑制信号从而抑制对靶细胞的杀伤。对于既有激活性配体又有抑制性配体的靶细胞，NK细胞的杀伤效应则依赖于激活信号与抑制信号之间的平衡。NK 细胞表面CD16分子是低亲和力的Fc受体，可以结合抗体通过ADCC发挥抗肿瘤作用。NK细胞激活后主要通过分泌穿孔素（perforin）和颗粒酶（Granzyme）等效应分子杀伤肿瘤细胞，亦可通过分泌IFN-γ、TNF等细胞因子杀伤肿瘤细胞。此外，NK 细胞还可通过其表面的FasL、TRAIL 与靶细胞表面的死亡受体Fas、TRAILR结合，诱导肿瘤细胞凋亡。(https://www.daowen.com)
图16-4 NK细胞对靶细胞的识别与杀伤
（2）巨噬细胞的抗肿瘤反应 Mφ分布于组织中，也是抗肿瘤免疫的重要效应细胞。Mφ具有较高程度的可塑性，可分化为经典激活1型Mφ（M1）和替代激活2型Mφ（M2）。M1 Mφ能够吞噬和摧毁肿瘤细胞，加工提呈肿瘤抗原给T细胞诱导特异性抗肿瘤免疫反应；可通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞；可通过分泌TNF、NO 等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞；还可通过分泌IL-1、IL-12等细胞因子刺激T细胞增殖分化、增强NK 细胞活性而杀伤肿瘤细胞。M2 Mφ可促进血管增生，抑制抗肿瘤免疫反应从而促进肿瘤生长。
（二）体液免疫
图16-5 抗体的抗肿瘤作用
1．抗体的抗肿瘤反应 肿瘤细胞表达的肿瘤抗原可以激活B细胞，CD4＋Th细胞产生的细胞因子也可以辅助激活B细胞，激活的B细胞进一步分化发育成浆细胞，浆细胞可以产生抗体发挥抗肿瘤作用（图16-5）。抗体主要通过如下机制发挥抗肿瘤作用：①激活补体通过CDC作用杀伤肿瘤细胞；②抗体的Fab段特异结合肿瘤细胞表面抗原，Fc段与Mφ、NK细胞和中性粒细胞等Fc受体结合，通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞；③抗体的调理作用。
2．其他免疫效应分子的抗肿瘤反应 补体分子被激活后可通过CDC效应杀伤肿瘤细胞，还可通过与吞噬细胞表面补体受体结合，进而增强吞噬细胞的抗肿瘤作用。肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子以及多种酶类也具有非特异性的肿瘤细胞杀伤作用，可参与机体的抗肿瘤免疫反应。