冠心病细胞凋亡的基因调控

冠心病心肌细胞凋亡的发生机制可能与刺激后产生某种或某些介质，直接与细胞膜的受体或进入细胞与胞质内受体结合，经一定途径将信号传入细胞核，从而调控凋亡相关基因如Blc-2、Bax、C-myc、p53和Fas等基因，使心肌细胞发生凋亡。Bcl-2家族（Bcl-2和Bax）、Fas基因、抑癌基因p53等表达对调控冠心病细胞凋亡起着十分重要的作用。

缺血／再灌注也可导致心肌细胞凋亡。其机制可能有：①氧自由基及氧化产物、一氧化氮（NO）和细胞内钙增加，从而激活了胞内酶。在缺血／再灌注时可产生大量的活性氧自由基，其与蛋白质DNA和脂质体等反应引起蛋白质氧化、DNA断裂、胞膜出泡等细胞凋亡的典型特征，一些抗氧化物质及清除自由基的药物可减轻这一反应。②细胞内磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺产生增加，激活核内酶，导致染色质被切割。③ATP合成下降，从而抑制细胞膜上的氨基磷脂转位酶，使磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺转移到膜外，促使细胞凋亡信号被吞噬细胞识别。④钙超载。Ca2+增高可能与凋亡启动有关。Na+-H+交换阻断剂HOE642及Ca2+拮抗剂可抑制因钙超载致细胞凋亡，减少再灌注损伤。⑤诱发细胞因子如TNF、纤维细胞生长因子的分泌增加，促使心肌细胞核染色质特异性断裂。⑥诱发细胞内原癌基因蛋白p53、Bax、C-fos和C-jun的表达，促使热休克蛋白及Fas蛋白表达，致使DNA断裂。⑦炎性细胞浸润。缺血时有大量的白细胞被激活，这些白细胞经趋化游走随灌注血流进入缺血心肌，并黏附、聚集于此，可机械阻塞心肌毛细血管，加重心肌缺血损伤，扩大梗死面积。

除基因调节外，目前的研究表明有以下几个机制对冠心病细胞凋亡的发生有重要意义：①心肌缺血及再灌注可引起活性氧及氧化产物增加、NO合成增多、细胞内钙增加、胞内致密颗粒排空，从而激活了胞内酶而启动细胞凋亡的发生。②心肌缺血可引起细胞内磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰乙醇胺（PE）产生增加，激活核内酶，致使染色质被切成相差180～200 bpDNA的片段。③心肌缺血时心肌中的ATP合成下降、钙超载，从而抑制了细胞膜上的氨基磷脂转位酶，继而破坏了细胞膜磷脂分布的不对称性，使PS、PE移位到膜外侧促发细胞凋亡信号并被吞噬细胞识别。④心肌缺血也可以通过激活腺病毒EIA基因，引起细胞核分裂。细胞周期依赖性蛋白激酶4和E2F-1的产生，致使细胞凋亡发生。⑤心肌缺血还可引起心肌细胞内神经酰胺含量增加，通过激活神经酰胺激活的蛋白激酶、原癌基因Vav、磷酸蛋白激酶C及其同工酶、核因子κB等来启动细胞凋亡。⑥心肌缺血通过诱发心肌细胞核内原癌基因C-fos和C-jun的表达，促使热休克蛋白70基因表达，使DNA断裂，诱发心肌细胞凋亡。⑦心肌缺血诱发机体内细胞因子如TNF、IL-1、IL-3、IL-4、IL-10、肿瘤生长因子β1、纤维细胞生长因子、甲状腺素、Ⅱ型胶原的分泌增加，促使心肌细胞核染色质特异性断裂，使心肌细胞凋亡。(https://www.daowen.com)

当血管受到机械力、自由基、氧化型低密度脂蛋白等理化因素刺激后，内皮细胞发生凋亡，凋亡物质促进过多的单核／巨噬细胞趋化并激活，分泌各种炎症因子和细胞因子，进一步吸引和激活炎症细胞，诱导血管平滑肌迁移增殖，血管平滑肌凋亡与增殖的平衡失调，是形成斑块纤维区的重要因素，加剧了AS的发展。

细胞凋亡是心肌死亡的机制之一，而且是梗死早期心肌死亡的主要方式。心肌梗死的大小更多取决于细胞凋亡的严重程度，因为梗死中心凋亡由缺血所致，并且凋亡发生的时间一般在缺血早期，故必须设法尽早恢复心肌灌注以避免细胞凋亡，凋亡一旦发生，细胞死亡就不可避免。由于凋亡、丧失导致心肌变薄伸展，甚至形成室壁瘤，而非梗死区室壁则因容量负荷过重产生细胞肥大的离心性心肌肥厚，成为心梗发生心室重构的基础，也是演变为心力衰竭的细胞学基础。心力衰竭发生的细胞凋亡学说为在细胞分子水平上阐明心衰发病机制和探讨新的防治措施提供了重要的理论指导。