非酒精性脂肪性肝病与常见慢性疾病的关系
一、肥胖与NAFLD的关系
肥胖是因能量代谢失调而导致机体多余能量以脂肪的方式累积，达到可能会对健康产生不良反应的一个状态。近年来的研究表明，肠道菌群、机体低度炎症以及外环境应激均与肥胖的发生紧密相关。肥胖可直接破坏体内脂代谢平衡，而脂代谢失衡是NAFLD的主要始动因素之一。流行病学调查结果表明：肥胖人群NAFLD的患病率显著增高，而肥胖状态下易产生IR、游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）增多及各种细胞因子表达异常，均与NAFLD的发病密切相关。
在NAFLD患者中，肥胖患者比例为30%～100%。基于城市人口的几项抽样调查表明，中国成人NAFLD患病率为6.3%～27%。与过量饮酒相比，NAFLD患病率与肥胖的关系更为密切，因为高达80%～90%的脂肪肝患者并不饮酒。NAFLD的其他危险因素包括性别（男性）、年龄（老年人）、2型糖尿病、IR及代谢综合征等。肥胖是NAFLD的独立危险因素。总体来说，肥胖程度及脂肪分布影响NAFLD的发生发展：①肥胖程度越高，患脂肪肝的概率越大。BMI在30～39.9 kg/m2的肥胖人群，脂肪肝发生率约为65%，BMI≥40 kg/m2者脂肪肝发生率高达85%。②中心性肥胖与脂肪肝关系更加密切。研究发现，中心性肥胖会使脂肪肝的患病风险增加32.78倍。与正常人相比，超重、Ⅰ度肥胖、Ⅱ度肥胖者患NAFLD风险分别增加了1.7倍、1.9倍、9.1倍。普通人群NASH的患病率仅为3%，但肥胖人群中其患病率可高达20%以上。
肥胖的发展过程中许多环节与NAFLD相关，如IR、FFA增多、炎性因子表达和脂肪细胞因子分泌异常等，均参与了NALFD的发生发展。近年来，肠道微生态在两者发病中的作用也备受关注。NAFLD多伴有肥胖、2型糖尿病和脂质代谢紊乱，IR及其所致的糖代谢紊乱作为原发病因参与NAFLD的发生与发展，IR也是NASH患者肝细胞凋亡及纤维化发生的重要机制。另一方面，脂肪肝本身亦可促进胰岛素分泌和加剧IR，从而形成恶性循环。肥胖人群体内FFA水平普遍升高，中心型肥胖患者更易患NAFLD，这可能与腹内脂肪分解形成的FFA更容易经门静脉系统进入肝脏有关。肥胖的NAFLD患者脂肪组织中脂肪酸转位酶表达降低，而在肝脏和骨骼肌中表达增加，使得进入肝脏等非脂肪组织的FFA增多。此外，脂肪组织不仅是储能器官，更被定义为新的非典型内分泌器官。最早被鉴定的脂肪因子是瘦素（leptin, LPN），随后脂联素（adiponectin, APN）、抵抗素、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、白介素（interleukin, IL）-6、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、脂肪酸和其他代谢产物被发现。这些脂肪因子作用于机体多个靶器官调节能量代谢，其中TNF-α的发现第一次将炎症与肥胖联系起来。它们影响IR和糖脂代谢，在NAFLD的发病中发挥重要作用。肥胖个体脂肪组织中的巨噬细胞合成、分泌更多的炎症因子和趋化因子。而NAFLD患者体内巨噬细胞浸润更明显，炎症标志物更多。因此，炎症在肥胖与NAFLD发病中均发挥作用，三者之间存在密不可分的联系。肠道菌群包含共生细菌及潜在致病菌，后者也被称为“pathobiont”。肥胖者体内肠道菌群结构失调，菌群的物种多样性和基因丰富度较正常人群偏低。还有研究认为，饮食与肠道菌群在代谢综合征发生过程中比基因的作用更大。肠道菌群可以不依赖于肥胖而独立促进NAFLD的发生。
二、血脂紊乱与NAFLD
NAFLD除了可发展成严重的肝脏疾病，还可以引起严重的代谢疾病，包括2型糖尿病、代谢综合征及冠心病（coronary heart disease, CHD）等。肝脏中TG过量是复杂的代谢过程，可能与脂肪组织、肝脏及全身的炎症有关，是IR、血脂异常及其代谢疾病的相关危险因素。肝细胞内的TG与肝脏脂肪酸的摄取、脂酸的合成与氧化有着非常复杂的相互关系。肝脏FFA的摄取取决于FFA运输至肝脏的能力及肝脏对FFA的转运能力。转运至肝脏的FFA的主要来源是皮下脂肪组织水解释放的FFA，其随循环系统进入肝动脉或者门静脉，成为肝脏摄取脂肪酸的主要途径。研究发现，在肥胖人群中，NAFLD患者肝脂酶和肝脂蛋白脂肪酶的基因表达量增加，说明循环系统中TG分解产生的FFA参与了肝细胞中FFA的积累和脂肪变性。在NAFLD患者中，随着餐后血脂及FFA浓度升高，肝脂肪酶和肝脂蛋白脂肪酶的表达均升高，这可能是2型糖尿病肥胖患者膳食餐后高TG的原因。此外，血浆中的FFA可以通过膜蛋白自由进入组织，这可能是肝细胞内FFA摄取增加的原因。因此，脂肪组织的脂肪分解活动、血液循环中TG的肝脂解作用、组织中FFA的转运蛋白都对脂肪变性和异位脂肪堆积的病理机制起重要的作用。
肝脏脂肪酸的合成是一个复杂的过程。肝脏脂肪酸合成受到胰岛素及血糖的调控，通过激活固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c）和碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element binding protein, ChREBP），其基本上能转录激活所有与脂肪酸合成有关的基因。小鼠模型的研究证实，肝脏过表达SREBP-1c或高胰岛素血症会促进脂肪生成并导致肝脂肪变性。研究证实，在人体中，NAFLD的发生与肝脏中一些脂质合成酶的基因表达增加有关。还有研究表明，骨骼肌的IR可以促进TG的积累，通过将存储的肌糖原转移至肝脏参与脂肪酸的从头合成。
血浆脂蛋白是由脂质和载脂蛋白质组成的高分子粒子，载脂蛋白与不溶于水的TG和胆固醇结合形成水溶性物质，成为运输脂质的载体。脂蛋白一是负责转运胆固醇或TG从肝脏、小肠到肌肉及脂肪组织中；二是转运肝外多余的胆固醇至肝脏内通过胆汁降解，这个作用主要通过HDL来实现。而在NALFD中，这两种转运通路都出现了阻碍。
三、高血压与NAFLD
流行病学研究显示，肥胖、高血脂、高血糖、高血压、眼底动脉硬化、冠心病、转氨酶异常以及老年等与脂肪肝密切相关。目前已证实，高血压患者的脂肪肝发病率较一般人群显著增加。有大量研究显示，NAFLD促进高血压、高脂血症、糖尿病等代谢紊乱的发生，而且这种作用并不依赖于肥胖。研究认为，NAFLD对高血压的影响可能是由高血压患者血管内皮细胞的功能丧失、血管平滑肌细胞增殖、胰岛素抵抗等导致。国外学者基于24小时动态血压，监测与研究了高血压与脂肪肝的关系，证实了高血压与脂肪肝的相关性。研究结果显示：脂肪肝与男性、饮酒增加、BMI增高、腰围增大、吸烟有密切关系。脂肪肝患者白天和夜间的收缩压水平均有明显的增高，肝脏脂肪堆积和高血压并存增加了心血管疾病的风险。此外，高血压患者易患脂肪肝的原因与多种因素相关，其中最主要的因素就是IR。高血压与糖耐量降低高度相关，且这种相关性独立于年龄、性别、肥胖、降压药等其他影响因素。尽管IR及其所致糖代谢紊乱可能作为原发病因参与NAFLD的发生和发展，但在肥胖的啮齿类动物中，脂质在非脂肪组织的蓄积可以导致脂质毒性的并发症以及外周脂肪细胞和干细胞脂肪堆积，诱发和加剧IR。实验资料显示，血清IR水平增高与肝细胞坏死数、血清ALT、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein, BSP）潴留及吲哚氰绿清除率等均明显相关。总而言之，高血压与脂肪肝之间的关系密切，它们共同存在的基础是IR。因此，要采取多重危险因素干预策略，进行综合的控制与治疗，才能达到更好的干预效果。
四、肠道菌群生态失衡与NAFLD
近年来，关于肠道细菌与NAFLD关系的研究逐渐成为热点。目前，关于肠道微生态失衡导致的肠道菌群过度生长、肠黏膜通透性增加、肠源性内毒素血症、炎症因子产生等在NAFLD的发生、发展中起到至关重要的作用，已经达成共识。研究已证明，纠正肠道菌群失调可改善IR、减轻体重、改善糖尿病，并使NAFLD的炎症得到好转。这些研究为NAFLD提供了一个新的治疗模式，同时也为NAFLD预防也提出了新的认识。
目前有动物实验和临床试验研究证实，肠道细菌生态失衡参与了NAFLD的发生和发展，肠道菌群的改变可能引起肥胖、代谢综合征。肠细菌生态失衡可增加肠的渗透性，增加肝对损伤物质的暴露，加重肝的炎症和纤维化；细菌改变也可引起肠道动力障碍，增加肠道炎症并引起肠道其他免疫改变，从而通过肠-肝轴进一步促进肝脏发生损伤。而通过调节肠道细菌生态失衡，可对NAFLD和NASH起到保护作用。研究发现，NAFLD患者中存在小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO），并且与肝脂肪变程度呈正相关；NAFLD患者肠道通透性增高，SIBO发生率增加。当肠黏膜通透性增加时，肠腔内大量细菌释放的内毒素经门静脉系统进入体循环，形成内毒素血症，可促使脂肪储存和IR发生。另外，细菌壁外膜上的脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）可通过的TRL4作用于脂肪细胞和巨噬细胞，诱导释放多种炎症细胞因子来诱发IR发生。再者，短链脂肪酸（short chain fatty acid, SCFA）是大肠细菌代谢主要终产物，肠道细菌可通过胆汁酸的正常代谢间接对NAFLD的发生发展发挥作用。肠道细菌可直接或间接促进NAFLD的进程。除此以外，益生菌在消化道腔内有黏膜防卫机制，可限制病原菌定植，把细菌粘连到黏膜表面，阻止消化道细菌过度生长，降低肠道菌群失调的发生率，还可产生抗菌物质。通过调节肠道菌群影响肠黏膜屏障的不同部分而提高肠道屏障功能，对预防和延缓NAFLD的进展有重要作用，也减轻肝脏氧化应激和炎症损伤。