非酒精性脂肪性肝病的预防和治疗
一、NAFLD的营养干预治疗
NAFLD与肥胖、IR等因素密切相关，主要是不良生活方式诱发的疾病。目前，对于NAFLD的治疗与防治尚无有效的方法和特效的药物，对NAFLD患者主要采用全面实施综合干预，通过饮食调节和运动降低体重的方法对其进行有效的治疗和防范，通过健康的生活方式的干预可适当程度的减轻体重（有研究发现，体重减轻7%～10%是较合适的），达到肝组织学和肝酶学的改变，从而对NAFLD产生积极的治疗效果。
调查研究发现，NAFLD患者的饮食特点是饱和脂肪酸、肉类、果糖及软饮料的过量摄入与纤维、ω-3脂肪酸及维生素等的摄入不足。对于超重／肥胖的NAFLD患者，值得注意的是，有研究表明，过快的体重减轻会加重肝脏炎症程度及纤维化进程。在2017年的上海肝病论坛上，范建高教授提及，如果NAFLD患者1年内体重至少下降3%，可使单纯性脂肪肝消退。伴有转氨酶升高者，1年内体重至少降低7%～10%，并维持半年以上，可使脂肪性肝炎改善且肝酶恢复正常。而NASH或进展型肝纤维化1年内体重至少降低12%，才可使疾病改善。
近年来，越来越多的研究证据表明饮食控制对NAFLD患者体重、IR以及肝脏的脂肪变性、炎症状态有着积极的治疗作用。因此，在饮食控制方面要考虑以下几点建议。
（一）热量限制
对NAFLD的饮食干预中，热量限制是其中最重要的因素。通常是依据NAFLD患者每日热能需要量，限制其膳食的总热量。每天总能量摄入限制在1 200～1 500 cal。世界胃肠病学会NAFLD全球指南推荐NAFLD患者要减少25%正常饮食热量的摄入，严格控制热量比低热量饮食有更好的效果。因此，合理控制每日热量的摄入是治疗NAFLD的首要原则。已有数据证实，通过限制热量的摄入，减轻约6%的体重，可改善胰岛素抵抗和肝细胞内的脂质含量。
（二）减少胆固醇尽量摄入
研究表明，NAFLD与胆固醇的合成增加和吸收降低有关，而游离胆固醇的堆积还会进一步促进NAFLD发展为NASH。因此，在NAFLD患者的饮食控制中，应当尽量减少摄入胆固醇的量。
（三）限制摄入饱和脂肪酸，鼓励摄入不饱和脂肪酸，减少摄入反式脂肪酸
饱和脂肪酸主要存在于牛、羊、猪等动物的脂肪中，有少数植物如椰子油、可可油、棕榈油等中也多含此类脂肪酸。饱和脂肪酸的摄入量过高是导致血清总胆固醇（total cholesterol, TC），甘油三酯（triglyceride, TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）升高的主要原因。饱和脂肪酸的大量摄入会导致其在肝脏内堆积，从而诱发内质网应激，导致肝功能障碍。因此，对于NAFLD患者，建议摄入不超过总能量7%的饱和脂肪酸。而不饱和脂肪酸不同于其他脂类饮食，其已被证明能够降低血清TC、LDL和TG水平。因此，在NAFLD患者的饮食控制中，推荐以不饱和脂肪酸代替胆固醇和饱和脂肪酸，且建议每日摄入总能量25%的不饱和脂肪酸。反式脂肪酸的主要来源是部分氢化处理的植物油。摄入过多的反式脂肪酸后，血清中胆固醇会增高，从而增加心血管疾病发生的危险性。因此，在NAFLD患者的饮食控制中，应尽量减少反式脂肪酸的摄入。
（四）限制碳水化合物摄入总量
研究表明，高碳水化合物饮食对于NAFLD患者糖脂代谢可产生不利的影响。因此，建议每日摄入碳水化合物的总量不超过总能量的40%。此外，有研究显示，高果糖饮食会导致胰岛素和瘦素水平的下降，进而导致体重的增加。同时，由于果糖在人体内主要存在于肝脏之中，大量摄入果糖可导致NAFLD的发生。因此，在NAFLD患者的饮食控制中，应尽量减少果糖的摄入量。
（五）摄入适量的蛋白质
目前我们对蛋白质的量、质和成分对NASH病理生理的影响知之甚少。蛋白质缺乏或营养失调可导致NASH。目前关于高蛋白饮食的安全性是存在争议的。一方面，蛋白质可促进肝组织的修复和提供促脂因子，如甲硫氨酸和胆碱，这些促脂因子可包裹脂质，通过脂蛋白运出肝脏，阻碍肝内脂质堆积；另一方面，高蛋白饮食可增加心血管疾病的风险。一项关于肥胖患者的研究证实，适量的蛋白质摄入伴随体育锻炼的增加，可诱导出与高蛋白饮食相似的机体组分和胰岛素敏感性。而蛋白质的长期过量摄入会影响肾功能，并可能导致肾性高血压的发生。总之，适量的蛋白质摄入（占总饮食能量的15%）不仅可以控制体重，而且有利于改善NAFLD进展。
（六）保持饮食的规律性
NAFLD患者通常有过量摄入夜食、零食等不良饮食习惯，且过分追求高热量、调味浓的饮食，这些均可导致体内脂肪过度聚集，加速NAFLD的形成及发展。三餐不规律及饱饥不定也可扰乱代谢平衡。另外进食应细嚼慢咽，狼吞虎咽可导致饱腹感消失，当饱腹感明显时已进食过多，这些均可为NAFLD的发病提供条件。
二、NAFLD的运动干预疗法
在NAFLD的干预中，饮食和营养的调整是不可少的，并且需要增加适当的体育锻炼，甚至是肥胖的外科手术治疗。研究已经证实，通过饮食调节和适量运动来降低体重，是最有效的治疗方法，不仅可以改善肝功能，而且可以改善肝脏组织学。
运动被公认为是防治NAFLD的非药物手段。但目前研究发现，运动疗法最有效的病例是伴有IR和体重超重的NAFLD患者。运动疗法不适于已合并严重的心脑血管疾病、肾病或已发展至肝硬化阶段的NAFLD患者，如此类NAFLD患者要采用运动干预，应限制运动量，选择适宜的运动方法。因此，运动疗法实施前应进行各类检查，如心电图、血压、肝肾功能、血糖、血脂等，并进行运动功能评估，如骨关节功能、运动负荷实验、肌力、柔软性等，以确定运动干预的有效性与安全性。
目前，对于NAFLD的治疗与防治尚无有效的方法和特效的药物，对NAFLD患者主要采用全面实施综合干预，通过饮食调节和运动降低体重的方法对其进行有效的治疗和防范。因此，运动预防NAFLD的发生也成为临床医学和运动医学领域研究的重要课题之一。有关运动与NAFLD的相关性实验侧重于两个方面的研究，一是以Sprague-Dawley（SD）大鼠等实验动物为实验对象，通过高脂膳食的喂养诱导NAFLD的形成，以有氧游泳运动和炮台运动为主运动方式来研究运动对NAFLD的影响；二是直接以NAFLD患者为对象的研究，测定运动对NAFLD的影响，并辅以临床药物治疗。
运动与NAFLD关系密切，有氧运动对NAFLD治疗有效率达95.3%，不良反应少，疗效好，具有明显的降血脂功能，而缺乏体育锻炼是NAFLD形成的危险因素。有氧运动可以降低肝脏脂肪变性的风险，增强机体的氧化供能，使肝脏内的FFA因更多地参与氧化功能而减少，从而相应减少了TG的酯化以及在肝脏内的堆积，减少了肝脏内FFA的再合成。有氧运动可以减少肝脂肪酸合成的原料——肝糖原的浓度，改善外周胰岛素抵抗，减轻胰岛素抵抗造成的脂肪分解作用，从而减少外周脂肪组织向肝脏内的转运。研究表明，运动疗法对轻度、中度NAFLD的疗效较为显著，对重度NAFLD的效果不如前两者明显，但也有一定的治疗作用。在治疗NAFLD患者的过程中，因采用的运动处方的不同、运动处方实施缺乏严格的控制、运动干预时间的差异以及观察对象脂肪肝发展程度的不同等因素，使其治疗效率也存在较大差异。同时，运动对治疗肥胖、糖尿病、高脂血症引起的脂肪肝患者尤为有效。有氧运动可以使TC、TG、ALT、谷草转氨酶（aspartate aminortransferase, AST）、LDL等得到一定程度的下降，HDL上升，使NAFLD得到一定程度的恢复。运动可能通过改善抗氧化应激、抑制线粒体凋亡、改善内质网应激胰岛素抵抗和抗炎症因子综合途径对NAFLD发生作用，但其研究机制的相关报道较少。在研究过程中因运动处方相对较少，运动项目、运动强度、运动量等标准的设置上缺乏实验性结论的支持等因素，也使得该方面的研究难以取得较为一致的结果。
运动可能通过影响脂蛋白代谢的过程而发生作用。早期的研究集中于运动对血清TC和TG方面的影响，而近期的工作也开展了运动对TC的三种脂蛋白影响方面的研究。Kin Isler发现，运动后血清TC和LDL的浓度降低；但李惠等的研究表明，运动后血清TC和LDL的浓度无明显下降。TC上升并非对健康无益，关键取决于血清脂蛋白的构成，特别是HDL的构成。TC/HDL比例下降表明运动可有效地改善脂蛋白组成，防止粥样硬化的发展。运动强度对脂蛋白代谢也有影响。鲁妮等的研究表明，低强度温和运动即可有效改善和降低蛋白成分；还有些研究认为，只有高强度的运动才能改善脂蛋白水平；但更多的研究表明，60%～80%最大心率的有氧训练能明显而有效地改善脂蛋白代谢。运动对高胆固醇血症、肝脂肪变性的可能影响有以下几个方面：①有氧运动增加了机体对富含脂蛋白的前体物——极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）和中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL）的分解代谢，使LDL减少；②运动影响了肝脏LDL受体结合活性，增加了对动脉硬化脂蛋白的摄取和降解；③运动通过某种途径增加了肝细胞胆固醇的代谢清除，增加了肝细胞利用和合成脂蛋白的能力，减少了肝脂肪的合成。有氧运动可明显改善实验性胆固醇血症大鼠的脂质代谢状况。有氧训练可提高肝组织中的SOD活性和抗氧化能力。运动性疲劳可以导致肝组织细胞发生一定程度的损伤，这种损伤是可复性的。肝细胞的损伤与体内能源物质的消耗、供能障碍、代谢产物的堆积和疲劳时氧自由基的形成有关。有氧训练已被证实能有效改善脂蛋白代谢，但抗阻训练和静力运动等对脂蛋白代谢的影响尚存在一定的争论。高脂饮食时，有氧游泳运动可以在一定程度上预防NAFLD的发生：①游泳运动使机体的氧化功能增多，肝脏内的FFA更多的参加了氧化供能，减少了TG的酯化以及在肝脏内的堆积；②长期游泳训练降低了肝糖原的浓度，进而减少了肝脏内FFA的再合成；③长期游泳训练可以改善外周胰岛素抵抗，减轻胰岛素抵抗造成的脂肪分解作用，从而减少外周脂肪中脂肪向肝脏的转运。虽然以目前的运动方式和强度尚不能完全阻止该病的发生，但是至少可以为临床预防和治疗NAFLD提供新途径和新思路。
三、NAFLD的药物治疗
在药物治疗方面，目前仍无针对NAFLD的特效药物，尝试可用的药物主要集中在改善IR、降低肝脏非酯化脂肪酸水平、改善氧化应激及内质网应激等。《新版指南》提出，对于3～6个月生活方式干预未能有效减肥和控制代谢危险因素的NAFLD的患者，建议根据相关指南和专家共识应用1种或多种药物治疗肥胖症、高血压、2型糖尿病、血脂紊乱、痛风等疾病，目前这些药物对患者并存的NASH特别是肝纤维化都无肯定的治疗效果。目前，主要使用的临床药物类型有胰岛素增敏剂、抗氧化剂及细胞保护剂、降脂药物、TNF-α抑制剂、减肥药物和其他等六大类（见表1-1）。
表1-1 NAFLD药物类别
四、NAFLD的行为治疗
《新版指南》指出，NAFLD的主要死亡危险因素为动脉粥样硬化性血管病变和2型糖尿病，而肝病相关死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，《新版指南》提出，对于NAFLD的治疗，首要目标为改善IR，防治代谢综合征及其相关终末期器官病变，只有这样才能延长患者的生存期，以求进一步提高生存质量；次要目标是逆转细胞脂肪变，防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化和肝癌的发生。
行为治疗是一种源于19世纪心理学领域的治疗方法，NAFLD的行为治疗主要是指以行为认知理论等心理学理论为基础，通过设立目标、自我监督、刺激控制等方法鼓励和教育NAFLD患者控制饮食和增加运动。通过改变不良生活方式，减轻体重和改善IR，从而达到防治NAFLD的目的。NAFLD的行为治疗主要包含以下三个方面：自我监控、运动干预和认知行为管理。但行为的选择通常是用于控制NAFLD患者非饥饿性进食。一般训练采用可选择的行为替换进食，如锻炼、与朋友聊天等。因此，行为治疗是一件难以执行和坚持的治疗，医生应当鼓励患者，加强指导和监督。
（一）自我监控
自我监控包括监控饮食、监控运动和监控体重。NAFLD患者通常会低估食物中的热量摄入，行为疗法的关键正是指导NAFLD患者使用测量工具（如杯、匙等）和写有营养标准和食物成分的热量手册，正确评估食物的摄入。同时，NAFLD患者需要做好正确的膳食记录：NAFLD患者应在进食后立刻进行登记，记录包括进食时间、食物种类、食物量及饮料成分等的热量。此外，指导患者掌握设计身体活动的类型和活动量，活动度可采用记步器记录。自我监测记录可为进食和活动度提供指示，为干预治疗NAFLD提供方向。
（二）改变饮食方式和饮食控制
在坚持运动的同时，结合适当的饮食控制非常重要，合理运动与科学膳食干预可达到事半功倍的效果。从生物学意义上讲，降低热量摄入和促进热量摄入的负平衡，是降低体重、促进脂肪分解的根本原理。科学的控制饮食不是常人所说的不吃，而是科学地控制摄取食物的量。
（三）运动干预NAFLD
运动可改善糖脂的代谢，并可影响脂肪的动员与利用。长期有氧运动可导致机体脂肪分解代谢增强，表现为在基础状态或相同强度运动状态下的脂肪氧化供能比例增加，肥胖者的血糖、血脂显著降低。适宜的有氧运动是目前公认的科学合理的干预措施之一。对于NAFLD患者而言，运动处方的制定具有较强的针对性和合理性，一个完整的运动处方需要满足合理的锻炼强度、合理的运动形式、合理的运动时间、合理的运动频率四大基本要素。其中运动强度选择不当被认为是最重要的问题。刘兴强等在《利用云管理的运动干预模式管理非酒精性脂肪肝患者的研究进展》中提到运动疗法需要特别注意的三点：第一，运动要遵循渐进，包括运动时间、运动强度的循序递增。第二，要选择有氧运动项目，不要从事无氧运动。已有研究证实有氧运动和阻抗训练对减少肝脏内脂肪均有效。第三，把握适当运动量和运动时间。建议每天进行至少60分钟的中等至剧烈程度的锻炼，每周至少5天。这种运动干预模式更好地提高了NAFLD患者的接受性和依从性，同时分析了NAFLD的危险因素，为NAFLD提供了相应的理论依据，改善了临床症状、体重指数以及血糖、血脂、血压等生理检测指标，值得借鉴与普及。
由此可见，通过饮食改善和运动，缓慢、逐渐地减轻体重，已被证实对于NAFLD的治疗是有益的。然而，目前仍没有确切的NAFLD饮食治疗方案，且仍需要大量的基础与临床研究以确定最佳的运动方案。关于NAFLD的治疗仍然是值得关注的热点问题。
（四）认知行为管理
研究表明，饮食控制、运动干预等生活方式管理能够有效地改善NAFLD患者肝脏、代谢及心脑血管等健康状况。然而，多数患者由于对NAFLD疾病的认知不足或认知偏差而难以坚持良好的生活方式干预计划。因此，对于NAFLD患者而言，认知行为管理是治疗过程中极为重要且必不可少的一部分。一些该研究领域的学者认为，良好的认知行为管理应是全面而规范的，应至少包含其核心的认知重组，目标设定、自我监测、刺激控制、应激处理、社会支持、反弹干预等成分。因此，在目前一些流行的认知行为管理方法的基础上，有必要对NAFLD患者进行认知行为管理。
（五）针灸治疗减肥
目前，针灸减肥降脂是一个相对安全和可靠的方法，已备受国内外学者关注，也是目前认为最有效的一种健康减肥方法。针灸减肥不仅是对全身整体的调节，也能够在调整内分泌的同时，进行局部减肥。一方面针灸可以调节脾胃功能，通过抑制食欲，而减少进食量；另一方面针灸可以促进胃肠蠕动，排泄胃肠内容物，调和气血，达到减轻体重的目的。有学者认为，针灸可能是通过提高下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能来实现此效应的。还有研究表明，脂肪组织与胰岛之间存在着“脂肪-胰岛内分泌轴”，针灸能够通过调整脂肪-胰岛轴有效改善NAFLD患者的肥胖及脂质水平。肥胖患者肥胖指标、脂质水平均异于正常组的同时，常伴有脂肪-胰岛轴指标和自主神经功能紊乱，通过调整脂肪-胰岛轴和自主神经的功能，可有效改善症状。
研究显示，NAFL虽然发病缓慢，但在出现病理现象后会向NASH转变，进而出现NAFLD的其他症状。为此，我们详细阐述与比较了NAFL、NASH和NAFLD的概念、临床表现、诊断与评估等方面，为进一步了解NAFL、NASH和NAFLD提供参考。