足利义昭和织田信长
足利义昭是足利氏的后代，所以登上了征夷大将军的宝座。然而，足利义昭没有实权，只不过是个傀儡而已。足利义昭入京之初，对织田信长感恩戴德。然而，随着时间的推移，足利义昭开始对自己的傀儡地位不满，也想掌握实权、号令天下。足利义昭打算赶走织田信长，织田信长也开始疏远足利义昭。永禄十二年（1569年）八月，织田信长占领伊势国后入京。永禄十二年十月十六日，织田信长突然离开京都回到岐阜城。这是因为织田信长和足利义昭产生了矛盾。朝廷对织田信长突然离开京都表示担忧，遣使送信给织田信长。织田信长趁此机会于永禄十三年（1570年）正月和足利义昭之间就政权授受问题达成了以下协议：
第一，足利义昭在向领主下发文书时，都应通知织田信长，织田信长要附上一封信。
第二，足利义昭此前下发的文书都予以作废。
第三，足利义昭在奖赏有功将士时，如果没有土地，可以从织田信长的领地内分割。
第四，足利义昭将天下政务委托给织田信长处理，不应进行干涉。
第五，足利义昭和织田信长都要尊重朝廷。
足利义昭在这份协议书上盖上黑色印章，织田信长盖上红色印章，双方各保留一份。这样，政权从足利义昭手中转到了织田信长手中，足利义昭成了名副其实的傀儡。足利义昭千方百计想改变这一现状。当时，各地的豪杰中有很多人想借助足利义昭之手取代织田信长号令天下。足利义昭打算和这些豪杰联手，赶走织田信长。足利义昭认为只要扳倒了织田信长，天下就可以归自己所有。这种想法非常天真。如果足利义昭自己没有实力，即便除掉一个织田信长，还会有更多的“织田信长”站出来。足利义昭没有意识到这一点，而是和武田晴信结盟，敦促武田晴信入京，足利义昭本人也想离开京都。织田信长闻报，向足利义昭提交十七条建议，指责足利义昭措施不当。这样一来，足利义昭和织田信长完全反目。织田信长派援军到三方原援助德川家康，武田晴信派人将织田信长的部将平手泛秀的首级交给织田信长，表示与织田信长绝交。织田信长百般劝阻，武田晴信就是不听。其后，武田晴信亲自率军入侵远江国、三河国，又派秋山信友从信浓国进入美浓国，进攻织田信长的领地。此外，武田晴信还向足利义昭控诉织田信长的“五逆”，对此织田信长指出武田晴信有“七逆”。
在三方原之战之后，足利义昭表面上替织田信长和武田晴信居中调停，实际上想乘机和武田晴信结盟，削弱织田信长的势力。与此同时，足利义昭与三好氏、浅井长政、朝仓义景联手，谋划进攻织田信长。足利义昭发出讨伐织田信长的檄文，同时动员近江国甲贺的豪族在坚田及石山上修筑堡垒，阻挡织田信长的进攻。当时，织田信长外有武田晴信这个大敌，闻听足利义昭采取上述措施，织田信长大吃一惊。织田信长派人将人质献给足利义昭，要求议和，足利义昭没有答应。天正元年（1573年）二月二十日，织田信长派明智光秀等攻克坚田及石山堡垒。当时世人在坊间不断批判足利义昭反复无常。由于事情紧急，足利义昭让武田晴信西上入京，又写信给德川家康，让德川家康和武田晴信议和，夹击织田信长。足利义昭还写信给上杉辉虎，敦促上杉辉虎入京。足利义昭这样做的唯一目的就是扳倒织田信长，为了达到这个目的，无论是武田晴信、德川家康，还是上杉辉虎，和谁联手都无所谓。足利义昭在给上杉辉虎的信中要求上杉辉虎和一向宗本愿寺派及武田晴信和解，并让三方一起西上入京援助自己。此外，足利义昭还向播磨国的浦上氏、备前国的宇喜田氏等求救。足利义昭的敌人三好氏、松永久秀也出兵山城，援助足利义昭，与织田信长对抗。虽然织田信长攻克了坚田、石山，但织田信长未能对足利义昭穷追猛打。这是因为秋山信友入侵信浓国，浅井长政、朝仓义景的部队也开始行动，三好氏、松永久秀的部队也要进京，织田信长四面受敌。趁秋山信友暂时退兵，织田信长于天正元年（1573年）三月二十五日从岐阜城出发，平定京畿，进攻并震慑足利义昭。援兵还未到来，足利义昭十分惶恐，遣使向织田信长请求议和。织田信长答应了这一请求，交换了不再交战的誓约书之后，于天正元年四月踏上归途。在回岐阜城的途中，织田信长攻克了近江国的佐佐木义贤的鲶江城。这是因为佐佐木义贤与足利义昭勾结对抗织田信长。
后来，足利义昭在近臣上野清信等的怂恿下积极备战，准备讨伐织田信长。天正元年七月，足利义昭率军三千人在宇治列阵。听到这一战报，织田信长于天正元年七月五日在二条妙觉寺列阵，攻克了二条城。织田信长乘胜攻打宇治的足利义昭，足利义昭请降，剃发进入普贤寺。之后，织田信长让木下秀吉把足利义昭迁至河内国若江。足利义昭请求毛利氏援助自己东上。毛利辉元在足利义昭和织田信长之间居中调停。织田信长提出的条件是足利义昭给织田信长送来人质，并保证以后不再作乱。足利义昭不肯答应这个条件，调停以失败告终。足利义昭打算前往若江国投奔三好氏，但三好氏拒绝接纳。足利义昭只好投靠纪伊国的畠山氏，畠山氏势力很小，保护不了足利义昭。足利义昭只好前往熊野，投靠僧人。足利义昭在熊野号召各地领主入京，但收效甚微。天正四年（1576年），足利义昭前往播磨国明石投靠宇喜多氏，宇喜多氏也不能为足利义昭提供保护。于是，足利义昭到备后国投靠毛利氏，得到了保护。天正十五年（1587年），足利义昭在大阪面见丰臣秀吉，受到保护，丰臣秀吉给了足利义昭产量为一万石的领地。庆长二年（1597年）八月，足利义昭去世，享年六十一岁，谥号灵阳院。在足利义昭到若江之后，足利氏政权真正消亡了。自从足利尊氏创业以来历经十五代，足利氏政权历时二百三十多年，其间安静的时间短，战乱的时间长。最终，足利氏的主权落在织田信长手中，织田信长掌握了天下。
毛利辉元
足利义昭逃往若江之后，辗转于纪伊、播磨、备后三国，经常想趁乱东山再起。足利义昭和武田胜赖结盟，和北条氏谋划，又和上杉辉虎、熊野僧人、毛利氏、岛津氏联手，以期恢复足利氏的基业。后来丰臣秀吉讨伐毛利氏也是因为毛利氏和足利义昭结盟。
在安土桃山时代，足利义昭的确算得上是一大势力，向全国各地的领主发出呼吁，让他们征战不休。姊川、三方原、长筱等战役都与足利义昭有关系。