5.2.2　连锁分析

连锁分析（Linkage Analysis）是一种重要的基于家系的遗传疾病研究方法，也是单基因遗传病定位克隆最有效的方法［16］。目前已有1 300多个孟德尔式的遗传病的致病基因已被定位和克隆。连锁分析依据减数分裂时染色体发生交换和重组这一规律，探究遗传标记在家系中的共分离现象，根据重组率来计算二者的染色体距离，从而确定二者是否连锁以确定致病基因位点。

连锁分析有参数连锁分析和非参数连锁分析两种。参数分析法一般用于孟德尔式的遗传病的突变基因的定位，最大似然率法是参数分析中最常用的一种。最大似然率法是用LOD值（LOD score）来衡量连锁可能性的大小，即LOD值＞3为确定连锁、LOD值＜－2则排除连锁、1≤LOD值≤3为支持连锁。LOD值的计算公式见图5-2。非参数连锁分析法用来研究没有遵循明显的孟德尔遗传规律，致病基因频率、外显度等参数不易估计的复杂遗传疾病［7］。其原理是如果一个疾病基因的位点非常接近某一遗传标志，具有相似表型的家庭中的同胞或亲属就有可能具有共享的标志等位基因，从而可通过检测个体间共享的标志等位基因同染色体随机分配的偏离程度、定位疾病基因。相对于参数连锁分析，非参数连锁分析无须考虑疾病的遗传模式，更适合研究遗传模式还未知的复杂疾病。

图5-2　LOD值的计算公式

虽然连锁分析能够有效地定位单基因遗传病突变位点，但是对于复杂疾病致病基因的连锁分析研究就显现出了局限性。首先连锁分析需要大的家系和家系资料，适合发现导致疾病发生的主效基因，而对于独立家系的中效或微效基因则难以发现；其次，复杂疾病的发病受拟表型、不完全外显率、不同的发病年龄和环境等因素的共同作用，而连锁分析不能综合这些因素。在研究复杂疾病时，连锁分析的局限性使人们开始关注关联分析。