换个角度想想便是另一片天空

昨天晚上临睡前看到手机显示Blue Journal刚刚接受的一篇论文非常有意思，可以从中感受到一些貌似与众不同的研究思维方式，但仔细想想人家做到这一步又是合情合理合逻辑的。如果我们这样专注，肯定也能够做到同样好。

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eGPA）是一种小血管炎，主要表现为外周血嗜酸粒细胞增多、哮喘及慢性鼻窦炎。大约只有40%的e APA病患者血清中能够检测到抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）。因此，只依赖于血清ANCA来诊断eGPA会导致大多数患者漏诊或误诊。但是对于血清ANCA阴性的那部分患者，痰液中是否会出现ANCA？

Mukherjee等检测了23例eGAP患者（其中10例血清ANCA阳性），19例强的松依赖的嗜酸细胞性哮喘患者，以及13名正常人的配对痰液和血液样本中的ANCA（AJRCCM，10.1164/rccm.201804-0809OC）。结果发现，不管血清ANCA结果是阴性还是阳性，大多数eGPA患者（17/23，74%）痰液ANCA浓度显著高于嗜酸性哮喘患者和正常对照组（P<0.0001），大部分痰液ANCA阳性的患者（16/17，94%）出现严重哮喘症状，而6例痰液ANCA阴性的患者中只有3例（50%）有此表现（P=0.04）。

基因芯片分析发现，123个常见抗原未能甄别出ANCA-IgG的特定靶点。然而，ANCA阳性痰液中的免疫球蛋白能促使中性粒细胞和嗜酸性粒细胞形成广泛的细胞外DNA网状结构，提示IgG自身抗体具有特定的生物学活性。趋化因子分析显示，在痰液ANCA阳性的患者中，CXCL8、CCL24和CXCL12在肺脏的表达水平显著增高。(https://www.daowen.com)

倒不是想说该项初步的研究报告具有多么重大的科学价值，这只能证明eGPA患者的痰液标本中发现了ANCA活性的存在，其临床相关性仍然不得而知。但研究者的思路非常值得我们借鉴，他们想到，既然大多数eGPA患者外周血中不存在ANCA，肺部作为全身性疾病eGPA主要的受累器官之一，其局部有可能产生浓度更高的ANCA。研究痰液ANCA便有可能发现eGPA新的病理机制、治疗靶点，并有可能为诊断和管理eGPA提供更可靠的生物标志物。

我们自己也曾有过类似的小故事。2005年，我们在Blue Journal发表了第一篇关于胸腔积液的论文（CD4+CD25+regulatory T lymphocytes in malignant pleural effusion.Am J Respir Crit Care Med 2005；172：1434-1439）。论文报道了恶性胸腔积液中调节性T细胞的数量显著高于相应的外周血；并且，这些Th细胞亚群在胸膜腔局部发挥免疫抑制功能。当初的科研设计不是这样的，本来是打算探讨恶性和结核性胸腔积液中调节性T细胞的数量和功能差异，结果发现两者数量相差无几。于是，我们改变了技术路线，改为利用外周血作为对照标本，研究肺癌胸膜转移的肿瘤环境中调节性T细胞的免疫学特征，从而得出令人颇感意外的结果。

综上所述，做一件非常具体的事，如有碰到难以克服的困难或者在某一个方向本来就没有可走之路，停下来想想，多看一些严肃的文献，或许能找到另一片更美妙的天空。这个时候，心里头会感受到特别舒畅和神奇。（2018年9月10日）