血液凝固和抗凝系统

二、血液凝固和抗凝系统

课堂活动

请同学们讨论，为什么轻度损伤出血后在几分钟内就会自行停止？生理情况下血管中流动的血液为什么不会凝固？

血液凝固简称血凝，是指血液由流动的液体状态变成不流动的胶冻状凝块的过程。血凝后1～2 h，血凝块发生收缩，产生淡黄色的液体即为血清。与血浆相比，血清缺乏凝血过程中被消耗掉的凝血因子，但增加了血液凝固时血管内皮细胞和血小板释放的化学物质。

（一）凝血因子

血浆和组织中直接参与血液凝固的物质，称为凝血因子，根据发现的先后顺序按国际命名法用罗马数字编号的有12种，即凝血因子Ⅰ～ⅩⅢ（凝血因子Ⅵ已被取消），见表8-2。此外，还有前激肽释放酶、高分子激肽原、血小板的磷脂等，也直接参与凝血过程。除钙离子（凝血因子Ⅳ）和磷脂外，其他已知的凝血因子均是蛋白质，其中大部分是以酶原的形式存在，须被激活才具有活性，被激活的凝血因子在其右下角标注“a”，如凝血因子Ⅱ a、Ⅹ a等。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ是在肝脏合成的，需要维生素K的参与。凝血因子Ⅲ正常只存在于血管外。

（二）血液凝固过程

血液凝固简称血凝，是一系列凝血因子按一定顺序激活，最终形成纤维蛋白凝块的过程。根据血凝过程是否有血液以外的凝血因子参与，可将其分为内源性凝血和外源性凝血两种途径。

1.内源性凝血　参与凝血的凝血因子全部来源于血液，是由血液接触带负电荷的异物（如人工心瓣膜、玻璃、胶原等）表面启动的凝血过程。这一途径的始动凝血因子是凝血因子Ⅻ。其过程分为三个阶段。

第一阶段为表面激活阶段，此阶段是在心血管内皮损伤时，由血管内膜下组织特别是胶原纤维与凝血因子Ⅻ接触，使其激活为凝血因子Ⅻ a，凝血因子Ⅻ a可激活前激肽释放酶成为激肽释放酶，后者又能激活凝血因子Ⅻ成为凝血因子Ⅻ a，通过这一正反馈过程，形成大量的凝血因子Ⅻ a。凝血因子Ⅻ a进一步激活凝血因子Ⅺ，形成凝血因子Ⅺ a。由凝血因子Ⅻ激活到凝血因子Ⅺ a形成的过程，称为表面激活阶段。

第二阶段为磷脂表面阶段，由第一阶段形成的活性凝血因子Ⅺ a在Ca2+参与下激活凝血因子Ⅸ形成活性凝血因子Ⅸ a，凝血因子Ⅸ a再与凝血因子Ⅷ、Ca2+和血小板第三因子（PF3）在血小板磷脂表面形成凝血因子Ⅷ复合物，复合物中的凝血因子Ⅸ a是一种蛋白水解酶，能使凝血因子Ⅹ水解而被激活形成凝血因子Ⅹ a，凝血因子Ⅷ在此过程中是辅助因子，能够使凝血因子Ⅹ被水解激活成凝血因子Ⅹ a加快几百倍。凝血因子Ⅹ a与凝血因子V通过Ca2+连接在PF3的磷脂表面上即形成凝血酶原复合物，激活凝血酶原（凝血因子Ⅱ）生成凝血酶（凝血因子Ⅱ a），凝血酶生成后即脱离PF3的磷脂表面进入血液。由凝血因子Ⅺ a到凝血酶形成的过程即为磷脂表面阶段。

第三阶段为纤维蛋白形成阶段，由第二阶段形成的凝血酶一方面迅速水解纤维蛋白原（因子Ⅰ）成为纤维蛋白单体；另一方面在Ca2+参与下，激活凝血因子ⅩⅢ生成凝血因子ⅩⅢ a，凝血因子ⅩⅢ a使纤维蛋白单体变成牢固的不溶于水的纤维蛋白多聚体，并交织成网，将血细胞网罗其中形成血凝块，至此内源性凝血过程全部完成。

2.外源性凝血　外源性凝血是在组织损伤、血管破裂情况下，由血管外的凝血因子Ⅲ（组织凝血激酶）与血液中的凝血因子Ⅶ和Ca2+形成复合物，激活凝血因子Ⅹ成为凝血因子Ⅹ a。其后的反应过程与内源性凝血途径完全相同。外源性凝血过程较简单，参与的凝血因子相对较少，时间短，血凝发生较快。

通常情况下，机体发生的凝血过程是内源性凝血途径和外源性凝血途径相互促进、同时进行的结果（图8-2）。正常凝血的启动可能是通过外源性凝血途径。凝血过程一旦触发，就会迅速连续地进行，形成“瀑布”样的反应，直到完成为止。(https://www.daowen.com)

（三）抗凝和促凝

正常情况下，血管内的血液能保持流体状态不发生凝固；而生理情况下，机体不可避免地会发生血管内皮的损伤，导致凝血，但此凝血只限于受伤的局部而不扩展到全身阻碍血液循环。这说明机体内存在与凝血相对抗的抗凝物质，这些物质中主要的是抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ）和肝素。抗凝血酶Ⅲ是肝合成的一种脂蛋白，能与凝血酶结合形成复合物使凝血酶失去活性，还能封闭凝血因子Ⅶ、Ⅸ a、Ⅹ a、Ⅺ a和Ⅻ a的活性中心，使这些活性因子失活而阻断凝血过程。肝素是一种黏多糖，在肝、肺组织中最多，主要由肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生，是一种很强的抗凝物质。生理情况下，血浆中几乎不存在肝素，肝素主要通过增强抗凝血酶的活性而发挥间接抗凝作用，肝素还可刺激血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物（TFPI），因此肝素在体内的抗凝作用强于体外。肝素与抗凝血酶Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起抗凝血酶Ⅲ构象改变，使AT Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT Ⅲ-凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT Ⅲ结合而被反复利用。AT Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。

由于血液凝固是酶促反应，因此，在小于42 ℃范围内升高温度，可加速酶的反应速度而促进血液凝固，当温度降低到10 ℃以下，参加凝血过程的酶的活性降低时，可延缓血液凝固。另外，粗糙的表面可加速血小板解体，成为一种促凝因素。

（四）纤维蛋白溶解

在生理止血过程中，形成的血凝块可堵塞受损的局部血管，使出血停止。血管受伤愈合后，已形成的纤维蛋白可在纤维蛋白溶解酶的作用下，降解液化，使血管通畅，这一过程称为纤维蛋白溶解，简称纤溶。纤溶系统包括纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）、纤维蛋白溶解酶（纤溶酶）、纤溶酶原激活物与纤溶抑制物四种成分。纤溶的基本过程分为两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解。

1.纤溶酶原的激活　在正常情况下，血浆中的纤溶酶原无活性，只有被激活成为纤溶酶后，才能发挥作用，这一过程需在纤溶酶原激活物的作用下完成。纤溶酶原激活物主要有三类。第一类为血浆激活物，由小血管内皮细胞合成和释放，当血管中出现血凝块时，可使血管内皮细胞释放大量的激活物。第二类为组织激活物，存在于很多组织中，以子宫、前列腺、肺、甲状腺含量较高，在组织损伤时可释放。因此，月经血因含有此类激活物而不凝固，上述器官易发生手术后渗血。组织激活物的作用主要在血管外进行纤溶，有利于组织修复和伤口的愈合。第三类为依赖于凝血因子Ⅻa的激活物，内源性凝血途径凝血因子Ⅻ被激活后，催化前激肽释放酶转化为激肽释放酶，后者即可激活纤溶酶原。因此，这类激活物的作用，可使血凝与纤溶相互协调、配合，保持血液的正常液态。

2.纤维蛋白的降解　被激活的纤溶酶是一种活性很强的蛋白水解酶，能将纤维蛋白或纤维蛋白原分子水解分割成很多可溶性的小肽片段，总称为纤维蛋白降解产物，它们一般不能再凝固。纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，除主要降解纤维蛋白和纤维蛋白原外，对凝血因子Ⅱ、凝血因子V、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ等也有降解作用。当纤溶亢进时，可因凝血因子的大量分解和纤维蛋白降解产物的抗凝作用而表现出出血倾向。

3.纤溶抑制物及其作用　血液中能抑制纤溶的物质为纤溶抑制物，主要是抗纤溶酶，它能与纤溶酶结合形成复合物，使纤溶酶失去活性。正常情况下，血液中纤溶抑制物浓度很高，使纤溶酶不易发挥作用。血管内有血栓形成时，血凝块的纤维蛋白能吸附纤溶酶原及其激活物，而不吸附纤溶抑制物，所以，血凝块有大量的纤溶酶而使纤维蛋白溶解。

凝血与纤溶是既对立又统一的功能系统，它们的动态平衡状态使人体在出血时既能有效地止血，又能防止血块堵塞血流，从而维持血液的正常流动状态。在血管内，如果凝血作用大于纤溶，就发生血栓，反之则造成出血倾向。

（五）正常情况下血管内血液不凝固的原因

正常人血液中虽含有各种凝血因子，但不会发生血管内凝血现象。这是因为正常血管内皮完整光滑，血液中无凝血因子Ⅲ，故不会启动凝血过程；凝血过程的早期阶段较缓慢，而血液循环速度很快，可不断将少量被活化的凝血因子稀释冲走，并被肝、脾等处的巨噬细胞吞噬破坏，使早期的凝血过程不能完成；正常血浆中存在抗凝系统，其中最重要的是抗凝血酶Ⅲ和肝素。