二、糖皮质激素
关于使用糖皮质激素治疗间接TON的证据较多。创伤后短时间内给予大剂量的糖皮质激素可以减轻视神经管内视神经的水肿，降低RGC损伤风险[14]。研究结果显示，糖皮质激素的疗效尚不明确，治疗所用最佳剂量和疗程仍存在争议。另外，应仔细考虑高剂量类固醇治疗方案的长期致残和死亡风险。
1990年，多中心、随机、双盲对照的国家急性脊髓损伤研究（NASCIS 2），检测了急性脊髓损伤后 “高剂量”甲强龙使用情况[85]。试验组为急性脊髓损伤患者，给予30 mg/kg甲强龙口服，然后以5.4 mg/（kg·h）静脉滴注23 h；对照组服用安慰剂。通过检测运动功能、针刺感和触觉来评估神经功能的恢复情况。患者伤后随访6个月。研究人员发现，受伤后8 h内接受甲强龙治疗的患者神经功能恢复显著，且这种恢复在受伤后6个月的评估中保持稳定。安慰剂组和伤后超过8 h才接受甲强龙治疗患者，神经功能未恢复[85]。
在随后的多中心、随机、双盲临床试验NASCIS 3中，研究人员检测了延长甲强龙疗程的结果。患者在急性脊柱损伤后3～8 h内接受治疗，研究使用NASCIS 2中口服30 mg/kg剂量[86]。给予一半受试者5.4 mg/（kg·h）甲强龙静脉滴注24 h，另一半静脉滴注48 h，随访6个月，检测患者的神经功能恢复情况。研究结果证实，急性脊柱损伤早期使用高剂量的糖皮质激素对神经有益。研究表明，如果受伤后3～8 h内开始治疗，48 h的疗程对患者有益。这组患者经过48 h的类固醇治疗后，运动功能和自述功能独立性均有改善。然而，48 h类固醇静脉滴注组患者发生严重脓毒症和严重肺炎的可能性也有增加。对于受伤后3 h内接受治疗的患者，24 h和48 h的治疗方案疗效无显著性差异，建议继续使用24 h方案以减少类固醇的并发症[86]。
在NASCIS 2、NASCIS 3进行大剂量糖皮质激素治疗使神经功能恢复的报道后，研究人员试图将这一成果应用于间接TON患者[8]。越来越多的TON患者接受了高剂量糖皮质激素治疗[10]。研究结果差异很大。有研究[14,44]发现，高剂量糖皮质激素的使用和TON病情的恢复呈正相关。还有研究 [29,43]比较了TON患者糖皮质激素治疗和保守治疗后的视力情况，结果显示无明显差异。也有研究比较使用糖皮质激素和外科治疗的疗效，结果也未发现有明显差异[62]。
间接TON治疗相关研究受到几个因素的制约。许多研究样本量较小或缺乏对照组。比较研究的能力非常有限[10,43]。研究在多个因素上存在差异，包括治疗时间、糖皮质激素的剂量、基线视力、随访频率、纳入标准和排除标准。此外，在几项研究中，患者接受了糖皮质激素和外科手术的联合治疗，这使得单独研究每种治疗方法的疗效变得困难[42,73]。
1999年国际视神经创伤研究中心（IONTS）成立，旨在解决关于评估糖皮质激素治疗间接TON疗效研究方面的局限性[28]。研究设计为随机对照试验，但由于患者招募存在困难，后来修改为观察性非随机研究。该研究对3种类型的治疗组进行了研究：仅使用糖皮质激素、仅使用外科减压术和保守治疗。在糖皮质激素治疗组中，40%的患者接受了与NASCIS试验一致的大剂量类固醇治疗，其余60%的患者接受了较低的剂量（表12-4）。所有治疗组均于伤后3 d内行初次视力检查，伤后7 d内开始治疗。评估视力的变化。在对基线视力进行调整后，研究人员认为治疗组的视力结果没有差异[28]。
表12-4 在IONTS中糖皮质激素剂量的分类和分布a[28]
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注 a表示IONTS中8%的患者使用的糖皮质激素剂量不详。
此外，研究人员未发现治疗时间或剂量对最终视力有影响。研究人员认为治疗方法选择应根据具体情况而定，没有证据表明一种疗法胜于另一种疗法[28]。
IONTS作为第一个评估间接TON治疗的前瞻性研究具有一定的价值。研究人员使用了一种标准化的方法来定义和比较治疗组间的视力改善[28]。IONTS是一项大规模的患者研究，招募了足够多的患者以比较糖皮质激素与外科治疗之间的统计学差异[9]。此研究存在局限性，保守治疗组的患者较少，保守治疗组的研究结果没有说服力；研究设计未做到随机化、对照或盲法；为一项观察性研究，在选择治疗方案时可能存在选择偏倚，且一些患者同时接受糖皮质激素和手术治疗[8]。两组患者在糖皮质激素的使用剂量、治疗时间和视神经管减压的应用标准等方面存在差异[11]。
由于IONTS对间接TON糖皮质激素的研究还很有限。2013年眼和视觉TON类固醇激素治疗的回顾性队列研究只进行了一项随机双盲对照试验[20]，以解决使用高剂量糖皮质激素治疗间接TON的问题。Entezari等[58]在2007年进行的研究将间接TON的患者分为高剂量糖皮质激素组（每天给予甲强龙1 000 mg，使用72 h以上）和安慰剂组。根据患者的RAPD和视力下降等临床表现，在受伤后7 d内诊断为间接TON。他们平均受伤后52 h内接受治疗。随访3个月，用视敏度评估视力改善情况。3个月时，高剂量糖皮质激素组与安慰剂组视力恢复无显著性差异。该结论支持IONTS的结果。除了糖皮质激素疗效，还要考虑治疗疾病风险的问题[63]。NASCIS 2发现类固醇治疗组出现胃肠道出血更频繁，NASCIS 3发现48 h糖皮质激素治疗组出现更严重的脓毒症和肺炎[85,86]。此外，高剂量的甲强龙还会引起伤口感染、胰腺炎和急性精神症状[11]。
2004年，重大颅脑损伤后使用糖皮质激素随机试验（CRASH），研究了大剂量糖皮质激素用于颅脑损伤的安全性问题[87]。CRASH研究是一项国际性、多中心、双盲随机、安慰剂对照试验，纳入了10 008例颅脑外伤患者。患者受伤后8 h内随机分组：一组接受超过1 h的2 g/100 mL的甲强龙输注，然后以0.4 g/h的维持剂量以20 mL/h持续48 h输注；另一组给予安慰剂，剂量与NASCIS 3试验一致。研究招募工作因类固醇治疗组死亡率较高而提前停止。2周随访发现，糖皮质激素组患者因各种原因导致死亡率明显增高[87]。经过6个月的随访，研究人员发现激素治疗组的死亡率和严重致残率明显增高[88]。该结果不会随着受伤的严重程度或伤后的时间而改变。研究人员得出结论，皮质类固醇不推荐用于头部创伤。该研究结果可用于间接TON的治疗，因为患者中许多人也经历了头部创伤[8]。
动物研究证实了糖皮质激素的使用风险。Steinsapir等[89]研究了高剂量糖皮质激素对大鼠视神经损伤的影响。大鼠视神经受到挤压损伤后，给予服用高剂量的甲强龙或生理盐水安慰剂。视神经挤压伤6周后进行检测，发现接受类固醇治疗的大鼠比安慰剂组丢失更多的轴突。研究表明，甲强龙可能对受损的视神经有直接毒性。
有必要行双盲随机对照试验进一步研究，阐明如何使用糖皮质激素治疗间接TON。基于IONTS和Entezari等的研究，没有明确的证据表明糖皮质激素能够在间接TON的治疗中提供额外的好处，未来关于糖皮质激素治疗的其他剂量和疗程的研究可能会改变这些结论。考虑到CRASH试验的结果，头部创伤患者不应该使用糖皮质激素。其他患者应根据个体差异仔细评估。