高原低氧暴露加重LPS诱导的炎症反应并加重脑水肿的发生

腹腔注射LPS被广泛用于系统性炎症性疾病模型的研究。为了探讨炎症在高原脑水肿发生中的作用，我们分别给予小鼠腹腔注射不同浓度的LPS，在此基础上观察小鼠脑水肿的发生。高原低氧暴露结束后，对小鼠的脑含水量进行检测。结果显示中、低剂量的LPS注射（≤5 mg/kg）并不引起小鼠脑水肿的发生。当注射的LPS剂量达到10 mg/kg时，小鼠出现脑含水量的明显增加（图4.2A），这与文献报道一致。当腹腔注射LPS的小鼠暴露高原低氧后，腹腔注射低至0.5 mg/kg LPS的小鼠出现脑含水量的明显增加（图4.2A）。该结果提示小鼠处于炎症状态下，复合高原低氧暴露可以加快小鼠脑水肿的发生。磁共振结果显示腹腔注射低剂量LPS后高原低氧暴露组小鼠脑表观扩散系数（ADC）出现较为一致的增高（图4.2B、图4.2C），显示该组小鼠脑含水量较正常对照组小鼠的脑含水量出现较为一致性的增加，提示小鼠脑水肿的发生。

接着我们检测了腹腔注射低剂量LPS及高原低氧暴露对小鼠血清中部分促炎细胞因子影响。结果显示相比正常对照组，高原低氧暴露组小鼠IL-1β不能被有效检测到，IL-6及TNF-α含量出现轻微下降。但是在给予小鼠腹腔注射低剂量（0.5 mg/kg）LPS后，小鼠血清中IL-1β含量上升至17 pg/mL，IL-6含量由19 pg/mL上升至1500 pg/mL，TNF-α由10 pg/mL上升至40 pg/mL。而在腹腔注射LPS的基础上，高原低氧暴露则更加明显地促进了血清中促炎细胞因子含量的上调。IL-1β上升至40 pg/mL（图4.2D），IL-6上升至11000 pg/mL（图4.2E），TNF-α上升至120 pg/mL（图4.2F）。

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图4.2　高原低氧暴露加重LPS诱导的小鼠炎症反应并导致高原脑水肿

血清中促炎细胞因子可以刺激内皮细胞，促进其趋化分子、细胞黏附分子等的表达，并进一步诱导白细胞对内皮细胞发生边集和黏附，从而对血管内皮细胞造成损伤。因此我们对小鼠脑组织部分趋化分子（MCP-1）和黏附分子（ICAM，VCAM）的表达进行检测。结果显示腹腔注射低剂量LPS可以引起MCP-1、ICAM、VCAM表达的上调。在腹腔注射低剂量LPS的基础上，高原低氧暴露明显升高了趋化分子和黏附分子的表达，其中MCP-1上调约93.8倍（图4.2G），ICAM上调约33.8倍（图4.2H），VCAM上调约2.1倍（图4.2I）。同时我们对不同条件下小鼠脑组织中部分促炎细胞因子的转录表达进行检测。结果显示腹腔注射低剂量LPS则可以明显增加脑组织中IL-1β、IL-6、TNF-α的转录。在小鼠接受腹腔注射LPS后给予其高原低氧暴露处理，小鼠脑组织中促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α转录均出现较为明显的上调，其中IL-1β转录增加约14.3倍（图4.2J）；IL-6转录增加约1.4倍（图4.2K）；TNF-α转录增加约21.7倍（图4.2L）。