低氧对脑缺血的保护作用

脑缺血性疾病是神经系统的多发病、常见病，其发病率、死亡率、致残率高，严重影响患者的生活质量，并给家庭和社会带来了沉重的经济及精神负担。新生儿缺氧缺血性脑病是由多种因素导致的脑血流异常所引起的缺血缺氧性神经系统疾病，是围生期的一种严重并发症。适度低氧对成年和新生动物脑缺血损伤的保护作用一直受到广泛的关注和研究。大量的研究结果显示适度低氧不但对脑缺血有预防作用而且有显著的治疗作用。

1.低氧对脑缺血的保护效应

低氧预处理能对脑缺血产生即刻的保护作用。2001年Miller等人用氧含量为11%的低氧对成年小鼠预处理2 h，48 h后通过大脑中动脉闭塞制造脑局部缺血模型，结果发现，低氧预处理能有效降低梗死灶的面积。Zhu等人发现低氧预处理对全脑缺血模型也有一定预防作用。Park等人发现氧含量为8%的低氧预处理3 h，能减少后来脑缺血（6 h或1 d）对新生大鼠的伤害，提高脑缺血后新生大鼠的生存率，表明低氧预处理对新生动物的脑缺血也具有保护作用。Seo等人应用磁共振光谱学技术，发现4 h氧含量为8%的低氧预处理与10 min右颈总动脉的堵塞形成的缺血预处理效果相同，都能减轻24 h后新生动物由于缺血缺氧造成的损伤。Stowe在2011年的研究发现低氧预处理的保护效应具有一定的可持续性，其采用的是重复低氧预处理的方法，即2周进行9次低氧处理（每天2 h/4 h，氧气浓度8%或11%）。低氧处理8周后，建立局部脑缺血模型。结果发现，低氧对脑缺血的保护作用能持续到8周。

低氧处理对脑缺血也具有明显的治疗作用。Tsai等人在2011年通过右侧中动脉阻塞（MCAO）1 h来制造成年脑局部缺血模型，在缺血后7 d，进行低氧处理（氧气浓度为12%，每天4 h，共持续7 d）。结果发现低氧处理能促进缺血后空间记忆能力恢复。Galle等人发现新生脑在缺血24 h后进行低氧处理（8%浓度，每天1 h，共持续5 d）能降低梗死灶面积，减少海马、皮层和纹状体中神经元的丢失。

2.适度低氧对脑缺血损伤保护作用的机制(https://www.daowen.com)

低氧诱导因子-1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）在适度低氧对脑缺血损伤的保护作用中具有重要的作用。HIF-1是在缺氧状态下发挥重要调节作用的转录因子，是由HIF-1α及HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体。HIF-1的生理活性主要取决于HIF-1α亚基的活性和表达。Huang等人发现低氧下小胶质细胞HIF-1α表达升高，能减少缺血后小胶质细胞的激活，减轻炎症反应。而加入HIF-1α拮抗剂2-甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol，2-ME）能使神经保护作用消除。此外，HIF-1下游有很多靶基因如促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、肾上腺髓质素（Adrenomedullin，AM），也具有神经保护作用。Prass等人发现氧含量为8%的低氧60 min后，能大大激活小鼠脑内HIF-1的DNA结合能力，使EPO的转录水平上升7倍。而在加入EPO受体溶解剂后，低氧对脑的保护作用下降。Zhu等人发现低氧处理能增加HIF-1α以及其下游靶基因VEGF的表达。HIF-1α和VEGF蛋白表达增加能通过PI3K、p38 MAPK和MEK途径，使caspase-9的表达减少，从而抑制细胞凋亡，达到对脑缺血的预防作用。Leconte C等人体外研究发现氧含量为0.1%低氧预处理能使皮质中神经元AM和EPO的mRNA表达增加，减少氧葡糖剥夺（Oxygen-glucose deprivation，OGD）导致的神经元的死亡。体内研究也表明AM和EPO能促进缺血后血管发生，减少神经元凋亡。

低氧对脑缺血的保护作用还与一些趋化因子表达有关。Stowe等人发现低氧预处理能提高趋化因子CCL2的表达，从而达到抗炎症的作用。Monson等人认为低氧的持久性保护作用与趋化因子CXCL13有关，低氧预处理能使缺血后CXCL13上调，增加具有免疫抑制表型的B细胞的表达，同时减少其他白细胞的表达，从而产生保护作用。而Selvaraj等人研究发现，低氧持久性保护作用与趋化因子CXCL12上调有关。低氧预处理可以导致小鼠脑中CXCL12的持续上调。在缺血时，CXCL12阳性微血管增多可以抵抗缺血导致的CXCL12 mRNA和蛋白质减少，从而保留CXCL12抵抗缺血后白细胞进入脑实质的能力，最终减轻缺血后自身炎症反应，同时使梗死灶面积减小。适度低氧使这些趋化因子表达升高，降低缺血后炎症反应水平。

低氧对脑缺血的保护作用还与ERK1/2-CREB-BDNF信号通路有关。Wang等人发现长期低氧预处理激活ERK1/2-CREB-BDNF信号通路，提高海马p-ERK1/2、p-CREB、BDNF和p-TrkB的表达，减少海马神经元死亡，从而改善缺血再灌注所诱发的认知功能障碍。Tsai发现低氧通过BDNF/PI3K/AKT信号通路，促进海马神经发生以及突触的形成，改善缺血后记忆的损害。Gidday等人发现低氧的保护作用与鞘氨醇激酶（Sphingosine kinases，SphK）信号通路有关。SphK有两种亚型，包括SphK1和SphK2，在脑微血管中SphK2表达水平远远高于SphK1。SphK是催化鞘氨醇生成1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine-1-phosphate，S1P）的主要限速酶。S1P能通过减少白细胞的黏附，降低内皮细胞的凋亡，激活AKt或eNOS等信号分子达到神经保护的作用。他们发现低氧预处理能使小鼠脑血管内SphK2蛋白表达增高，从而有效减轻缺血后梗死灶面积以及水肿的比例。

综上所述，低氧对脑缺血的保护机制有很多，主要包括促进HIF-1α及其下游靶基因的表达，与一些趋化因子表达和某些信号通路有关，从而产生神经保护性物质，促进神经发生，减轻自身炎症反应，减少细胞凋亡。还有研究发现低氧对脑缺血保护作用的机制与ATP敏感性钾通道开放，减少自由基产生等有关。