六、讨论

佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD）1885年由Pelizaeus首次报道，国内2006年才首次报道，是一种罕见的主要影响神经系统的致死、致残性基因遗传病。该病X连锁隐性遗传，男性发病，全球发病率1/900 000～1/750 000，美国1.9/100 000［1，2］。致病基因为位于Xq 22.2的脂蛋白1基因（PLP1），其缺陷可使PLP1蛋白表达过度（重复突变）、表达下降或细胞内分布异常（点突变）及PLP1蛋白缺失［3］。PLP1蛋白是中枢神经系统髓鞘的主要成分，还对少突胶质细胞前体细胞的发育起重要作用，异常时导致髓鞘形成异常、少突胶质细胞死亡、脑白质缺乏等弥漫性神经系统发育不良，从而引起中枢性眼震、喉运动不良、肌张力低、共济失调、进行性运动功能障碍、癫痫等症状。PLP1相关性疾病依据起病年龄和症状由重到轻，分为先天型、中间型、经典型、无PLP1综合征、复杂型痉挛性截瘫、单纯型痉挛性截瘫六种。先天型多出生起病，眼震、肌张力低、吞咽困难、喉鸣、癫痫发作等，症状最重，多不能学会独立行走、认知功能严重受损，多于儿童期死亡。经典型最常见，生后数月至5岁前发病，出现眼球震颤、肌张力低，10岁前运动功能可缓慢进步部分可学会行走，之后逐渐倒退，逐渐出现步态蹒跚、共济失调、四肢瘫痪等，眼球震颤可消失，还可伴有认知损害，多在30～70岁死亡。中间型介于二者之间。无PLP1综合征型无眼震，多会行走，出现四肢痉挛性瘫痪及认知功能损害较轻，多于青春期后出现倒退，寿命50～70岁。痉挛性截瘫型也多于5岁内发病，发病前行走、语言、认知能力发育良好，起病后逐渐加重，分为两型，复杂型常有眼球震颤、自主神经功能障碍、痉挛性步态，轻度认知障碍；而单纯型发病较晚，症状最轻，常无认知障碍，寿命正常。不同的表现型，可能和不同的PLP1基因变异形式有关［4］，佩梅病50%～70%为重复突变，多表现为经典型［5］。本例源于母亲的1个半合子突变，c.96C＞A（p.F32L），在96号核苷酸由胞嘧啶变为腺嘌呤，第32号氨基酸由苯丙氨酸变为亮氨酸，该错义突变导致PLP1蛋白缺失，导致患儿发病早，病情严重。

临床可依据眼震、喉鸣、吞咽障碍，肌力弱等典型症状，结合MRI脑白质改变诊断佩梅病，最后确诊仍需要基因检测。本例以喉鸣喉梗阻首诊于耳鼻喉科，伴随眼震、吞咽困难、肌力弱等临床症状，由于缺乏认识，术前未能作出病因学诊断，最后结合基因检测结果，诊断为先天型佩梅病。诊治中有以下发现：①患儿喉鸣呼吸困难呈发作性，安静时缓解；②喉部症状与剧烈哭闹伴随，患儿不可安抚性哭闹后续治疗排除肠痉挛，考虑与佩梅病脑部影响关系大，也可能与乏氧有关；③大部分情况下吸气时声带无协调性外展运动，导致吸气性高调喉鸣音、喉梗阻症状，与普通先天性双声带麻痹不同，患儿偶有完全外展，易漏诊；④患儿声带可外展，存在不协调和易激惹，并非失神经支配麻痹，应判断为发作性喉痉挛；⑤发作性眼球快速不规则旋转性震颤，为中枢性眼震，也是本病特征症状之一。随喉鸣呼吸改善发作减少，3月龄逐渐消失，可能与缺氧改善、中枢向成熟发展有关；⑥母孕后期胎动少，过期产，生后肌力弱，哭闹时四肢痉挛状，随访四肢动作发展落后，符合先天型佩梅病运动表现；⑦患儿吞咽困难，术后渐出现逐渐加重呕吐，原因考虑原发病有关，是否与手术相关待进一步观察；⑧MRI示双侧内囊后肢、丘脑外侧、中央后回未见T1WI高信号，基本没有髓鞘化，考虑脑白质发育不良，查脑电图异常，与既往报道相似［6，7］，广泛的脑白质髓鞘化延迟是为特点。

佩梅病患者运动能力受影响程度比智力更大，先天型在运动能力和智力方面几乎没有发育，治疗多以运动康复为主，但不能逆转病情进展。有严重的吞咽困难症状时需做胃造口手术，有癫痫发作需使用抗癫痫药物，导致严重喉梗阻时，既往多按双侧声带麻痹治疗，行气管切开术［4，6］。婴幼儿声带麻痹是第2位的喉先天性畸形，病因与产伤、脑干迷走神经核等中枢不成熟、发育不良，遗传代谢病及特发性因素有关，治疗上多采用气管切开术，近年来逐渐发展出新术式，如声带外移固定术、环状软骨前后裂开术、声带后部切断术等［8］。因声带麻痹有自愈性，2岁前50%可自愈，早期也应避免行破坏性手术，如杓状软骨切除、声带切断术、环状软骨裂开术等。1993年Ejnell和Tisell［9］首次介绍经皮缝合固定治疗成人双侧声带麻痹，后经改良用于治疗儿童，国内我院潘宏光等［10］于2020报道进一步改良声带外移固定术，用于治疗婴幼儿双侧声带麻痹，疗效确切。但如前所述，笔者观察到本患儿声带为痉挛性运动不良，偶有外展运动，与经典的双侧声带麻痹无声带运动不同，用声带外展固定术治疗是否有效，术前并不明确。理论上，外展固定声带可持续性扩大声门，结合术中发现麻醉后声带位于中间位，有较大自愈可能性，评估后最后选择可逆性较强的经皮右侧声带外移缝合固定术治疗。实践表明，对佩梅病喉痉挛性运动不良治疗效果明确，无声带切割及缝线断裂等并发症发生。治疗中还发现，外移固定术后症状缓解较慢，与术后声带水肿缩窄声门裂有关，可能是该术式的特点。本例治疗中拔管早，后期停激素后出现水肿加重，考虑声带被缝线固定后仍运动牵扯有关，应延长拔管时间，术后抗水肿治疗也应适当延长。患儿术前即存在吞咽困难、术后渐出现频繁严重呕吐，严重影响生长发育，暂依赖泵奶营养支持，必要时需考虑胃造口手术。新近小鼠模型研究认为，高脂肪低碳水化合物的生酮饮食有助于改善中枢髓鞘化及避免轴突损伤［11］，可能对治疗有益。近年来脐带血移植［12］、干细胞移植［1，13，14］及基因治疗［15］也已有开展，但疗效尚不明确。(https://www.daowen.com)

综上，本例佩梅病患儿喉鸣喉梗阻原因并非声带麻痹，而是发作性声带痉挛性运动不良，这是个例还是佩梅病喉部影响的共同特点，需要更多临床观察。尝试用声带外移缝合固定术治疗有效，拓宽了声带外移固定术的适应证，但也需要更多病例积累和研究。

结论：佩梅病是罕见的基因遗传病，影响髓鞘相关神经机能，在喉科主要引起喉运动障碍。双侧声带麻痹或痉挛，均可用声带外移固定术治疗，临床效果较为满意。