一、对心脏的影响

（一）心脏结构及功能改变

在高海拔、低压、缺氧环境中，机体往往伴随着缺氧，而在机体的各个系统和器官中，心肌对缺氧更为敏感，心肌细胞中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的蓄积可以直接损伤心肌细胞。同时，高海拔、低压、缺氧环境可导致心脏负荷增加，长时间缺氧环境可引起肺动脉高压，进而恶性循环，造成心肌细胞凋亡、心肌纤维化、心肌肥厚和心室重构等［15］。在所有患者中都发现了一个突出的肺动脉干。肺动脉高压的临床特征是肺动脉瓣听诊区第二心音增强，通常与收缩期射血杂音有关，舒张压升高被认为与红细胞过度增多有关，胸片结果为与健康的高海拔居民相比心脏增大。在严重的慢性高原病病例中，心电图显示Ⅱ、Ⅲ、aVF导联以及右心前导联P波峰值、电压升高，QRS轴常出现右偏，右心房前导联的rS型和左心房前导联的rS型或rS型复合体是常见的类型，右心前导联的负T波也很常见，提示右心室肥厚（right ventricular hypertrophy，RVH）和右心室超载是肺动脉高压的结果。肺动脉压和右侧QRS轴偏差之间的直接关系已经被证实，当慢性高原病患者转移到低海拔时，症状和体征迅速改善，心电图和影像学证据显示肺动脉压和RVH增强随着时间推移而减少。低海拔和高海拔相比，慢性高原病的右心房和右心室更大，显示为更大的右心房收缩期末和右心室舒张期末面积，以及更高的右心室与左心室舒张期末直径比。研究还显示，慢性高原病患者的心排血量低于居住于海平面的居民，但与高海拔居民相比没有发现差异。左、右心室收缩功能，二尖瓣和三尖瓣流入量和E/A（E峰为二尖瓣舒张早期最大速度，A峰为心房收缩期最大速度，E/A表明心房收缩对二尖瓣流量的影响）在低海拔居民、高海拔居民和慢性高原病之间没有差异。右心室Tei指数［计算为（收缩时间-射血时间）/射血时间］与低海拔对照组相比，高海拔居民和慢性高原病患者的右心室Tei指数增加。

慢性高原病患者的心脏结构及功能改变情况有异于平原地区，其改变特点主要以右心改变多见，即以右心室扩大、右心室肥厚为主。其次，左心肥厚的患病率也增高，表明慢性高原病患者心脏改变不仅表现为左心系统的影响，对右心系统的影响更大、更显著，这是发生右心衰竭潜在的致病因素。相关文献报道［16］认为，高原红细胞增多症对右心影响较大，推测是缺氧环境和凝血状态的改变对心脏的影响引起了一系列的改变。季旻晔等［17］认为，相较于对左心的了解，人们忽视了对右心系统功能不良或衰竭的研究，而且由于治疗效果欠佳，更早诊断右心系统问题和及早治疗都需要进一步研究。因此，我们应该重视慢性高原病患者心脏改变特点，尤其是右心结构改变对人体的影响不能忽视。一方面，长期缺氧环境可使肺动脉血管壁增厚、压力增高，进而影响右心功能，导致右心肥大、左心功能不良或衰竭，甚至出现全心衰竭；另一方面，红细胞增多对血压也有影响，从而引起心脏结构发生改变，红细胞增多使血容量增加，引起心脏的容量负荷增加，而增高的血液黏度可引起血压增高，使心脏压力负荷增加，从而更加促使心脏结构改变。缺氧对心肌有着直接影响，红细胞增多加重组织和器官缺氧，导致心脏受累。动物和人体观察发现，在进入高原初期，心排血量显著增加，久居高原后，心排血量逐渐回降，慢性高原病患者病情严重时，过度升高的HGB不再支持有效氧气转运，引起心排血量增加。血液黏度增加影响静脉阻力和静脉回流，进而影响心排血量。在慢性高原病中，慢性低氧血症导致红细胞过多并伴有高血容量，因此，患者的心排血量、外周阻力和收缩压与同海拔健康者相似。近期研究表明，与健康高海拔居民相比，慢性高原病患者外周阻力升高，虽然血液黏度升高会降低静脉回流，但血容量增加会抵消这一影响，因此，心排血量将保持不变。血液黏度增加引起外周阻力增加很可能被患者主动脉弹性扩张和血管舒张的增加所抵消。与收缩压的结果相反，有研究发现，严重慢性高原病患者舒张压升高可能反映了因血容量增加而引起的静脉回流增加［18］。

严重缺氧可损伤心肌收缩和舒张功能，因同时存在肺动脉高压，患者往往先表现为右心衰竭，严重时出现全心衰竭。缺氧时心肌舒缩功能障碍的发生机制主要是ATP生成减少、能量供应不足、心肌细胞膜和肌浆网钙离子（Ca2+）转运功能障碍导致心肌Ca2+转运和分布异常。极严重缺氧可直接抑制心血管运动中枢，并可引起心肌变性、坏死，心肌舒缩功能障碍。慢性高原病患者由于肺血管收缩、肺动脉压升高，右心室负荷加重，右心室肥大，严重时发生心力衰竭。严重缺氧可引起窦性心动过缓、传导阻滞、期前收缩，甚至心室纤颤。机制在于缺氧影响了心肌的兴奋性、自律性和传导性：①缺氧既可影响心肌自律细胞功能的稳定性，又可增加异常的自律性活动。②缺氧可降低动作电位0相除极速度和动作电位振幅，降低膜反应性和膜电位水平，缩短2相、3相持续时间，导致传导阻滞，引起各种传导异常。③缺氧可使部分心肌复极化不一致，引起复极过程中心肌细胞间的电位差，从而引起心律失常。

（二）慢性高原病心脏损伤机制(https://www.daowen.com)

长期生活在高原的人由于慢性缺氧，肺小动脉收缩，肺动脉压力增高，持续肺动脉高压及血液黏度增加可引起右心后负荷增加，心室肌为维持心脏泵血功能，代偿性肥大、增生，心室壁肥厚。慢性缺氧可引起右心功能不全，另外，血液黏稠度增加可引起血流阻力增加、血流速度减慢，加重体循环动脉高压，使心肌缺氧加重、线粒体功能受损，合成ATP数量减少，进而引起左心顺应性降低，舒张受限，最终导致左心室每搏心排血量降低。红细胞过度增多者与同海拔健康者相比，心脏泵血功能明显减退，不仅表现为右心扩大、室间隔肥厚，心脏射血分数、每搏心排血量及每分心排血量也明显下降，最终冠脉血流量减少，全身供血量减少，进一步加重缺氧，引起全心衰竭。

实验证明，增加动物的红细胞数可使肺动脉压增高，右心室做功增加。慢性高原病是高原习服不良的慢性疾病，而心脏是最常受累及的靶器官之一。给大鼠注射CoCl2引起红细胞增多，血液黏度增加的同时，可见右心室收缩压和右心室指数（右心室重量/动物体重）增高；若动物在慢性缺氧的同时注射CoCl2，红细胞会进一步增加，此时，动物不仅出现右心室指数增高，而且还会出现左心室指数（左心室重量/动物体重）增高，同时发现HCT与右心室肥大之间呈正相关。另外，缺氧敏感动物比不敏感动物的HCT高，右心室肥大的程度重；应用β肾上腺素受体阻断药，在减轻右心室肥大的同时，红细胞数也减少，说明红细胞增多可能参与缺氧性右心室肥大的发生机制。徐天天等［19］研究发现在光镜下可见慢性高原病大鼠心脏组织毛细血管扩张瘀血，心肌纤维排列紊乱，心肌细胞肿大，可见明显空泡变性和局灶状水肿。电镜下慢性高原病大鼠心肌细胞胞浆内有大量水肿的线粒体；而缺氧组大鼠心脏组织病理学变化主要为心肌细胞严重颗粒变性，部分细胞溶解坏死，超微结构可见线粒体肿胀。研究发现，心肌细胞对缺氧尤为敏感，缺氧可以使细胞内ATP产生减少，细胞膜钠泵功能障碍，进而引起钠离子（Na+）和水的细胞内积聚与钾离子（K+）的细胞外溢，导致细胞水肿。线粒体是细胞内进行物质氧化、生产及贮存ATP，提供能量的场所。线粒体内PO2是氧化磷酸化正常进行的重要因素，在平原吸入气氧分压为159 mmHg，线粒体上的氧化酶所需要的氧分压为2.25～3.0 mmHg，如此大的氧气分压差有利于氧的传送；若线粒体内的PO2低于1 mmHg，将影响线粒体呼吸功能，氧化磷酸化停止，ATP生成减少，细胞转向无氧代谢，继而线粒体出现肿胀、外膜破裂和基质外溢等改变。对于主要依赖有氧代谢提供能量的心肌细胞，缺氧会使其细胞功能受到影响，严重时会导致细胞凋亡、坏死，因此，凋亡机制可能也参与慢性缺氧的心脏功能调控。慢性高原病除了缺氧可直接引起心肌损伤外，还可通过其他机制造成心肌损伤。格桑罗布等［20］研究表明，慢性高原病引起血液黏度增高，导致组织灌注不足，引起血容量增加，而血容量增加会导致组织器官充血。缺氧、血液黏度增加和血容量增多将进一步促进肺动脉高压形成，进而引起右心室肥大，最终导致右心功能不全，心排血量降低。而机体通过一系列代偿机制，例如缺氧时通过增加血管内皮生长因子的产生来刺激血管生成。有研究显示，与生活在海平面的人相比，生活在高海拔地区受试者的冠状动脉系统中分支和外周血管的数量增多。红细胞增多大鼠的心脏毛细血管密度也会有所增加。

（三）慢性高原病与全身血压和血流量

虽然慢性高原病患者的收缩压与高原健康人群的相似，但控制机制已有差异。慢性高原病个体对直立压力表现出异常的耐受力，但与高海拔健康对照组没有显著差异，慢性高原病患者心率增加往往小于高海拔健康受试者，这可能反映了这些个体对直立压力的交感神经反应较小。然而，血管阻力较小与较差的直立耐受有关，因此，慢性高原病患者极好的直立耐受性表明还有一些其他机制在维持血压，可能是因为血容量增加补偿了较小的交感神经反应。Claydon研究表明，在高海拔下，与健康受试者相比，慢性高原病对直立压力的外周血管阻力反应倾向较小；但在海平面24 h后，慢性高原病组的反应明显较小。这种不那么有效的反射性血管收缩可以解释为什么慢性高原病受试者尽管有更大的血容量，但他们的直立耐受与高海拔健康对照组相似。慢性高原病受试者在大脑血流量自动调节方面也存在差异。慢性高原病患者脑血流量比高海拔健康受试者慢，这被认为是血液黏度增加的结果。慢性高原病人群和高原健康人群的脑血流自动调节值与报道的海平面居民相似，在海平面暴露24 h后，慢性高原病个体脑血流下降更大，阻力变化更小。对外周阻力和颈动脉压力感受器功能之间关系的研究表明［21］，在高海拔（4338 m）地区，颈动脉压力反射对血管阻力的调控在慢性高原病受试者和健康受试者中相似，但慢性高原病组调定点明显更高，然而这种差异在海平面上消失了，可能与低氧血症对交感血管舒缩活动的影响有关。众所周知，低氧血症会增加肌肉血管床交感神经放电，慢性高原病患者通常更低氧，因此，更大的交感神经激活可能导致压力反射功能改变，慢性高原病患者的去甲肾上腺素和肾上腺素水平高于健康的高海拔居民，高海拔居民血浆儿茶酚胺在下降到海平面4 h内显著降低，这一观察结果支持了上述可能性［18］。