甲状腺滤泡细胞：甲状腺原基和甲状腺基板

原肠胚的形成改变胚胎整体结构，将其转换成复杂的三维结构。前、后内胚层内陷，形成两个可延伸和融合的小窝，沿前后轴形成胚胎原始肠管。前肠是原始肠管最前端部分。前肠内胚层产生许多细胞谱系，形成包括甲状腺、胸腺、肺、胃、肝脏和胰腺等上皮成分。肠管起源产生的所有器官都经历相似过程，首先，特定细胞族群从邻近组织分化，此过程可通过特定分子标志物（常为转录因子）和几乎同步的多层结构进行可视化观察；随后，根据器官种类进行增殖，分支形态和（或）迁移过程，或经历上述所有过程。最后，每个器官形成与功能相关的（如甲状腺形成滤泡组织）特定的细胞组织。

图3-1　甲状腺胚胎发育模式图

小鼠（妊娠第19.5天）甲状腺特化的首要标志是检测到单层细胞（甲状腺原基）从周围上皮分化，同时表达NKX2-1/TTF1、PAX8转录因子，并在胚胎第8～8.5天表达HHEX。甲状腺特化的形态发生表现为原咽腹壁侧中线处内胚层增厚，出现甲状腺基板（小鼠E9～E9.5；人类E22）[1]。甲状腺基板在第一咽弓尾部形成单节结。此时甲状腺基板细胞同步表达4种转录因子：HHEX、NKX2-1/TTF1、PAX8和FOXE1[2]。这些特殊分子信号标记此类细胞，也叫作“pTFCs”（甲状腺滤泡细胞前体），包括所有发育中仍未合成甲状腺激素的甲状腺细胞。普遍认为甲状腺滤泡细胞起源于甲状腺原基内胚层细胞，此假设最近被正式用于斑马鱼家系研究中。(https://www.daowen.com)

所有前肠形成相关基因，如Gata家族的Nodal基因或Sox基因，均参与甲状腺特化过程。斑马鱼Nodal信号需内胚层特化，似乎参与甲状腺发生。迄今为止，尚无报告揭示细胞命运图或阐明转基因小鼠甲状腺早期特化步骤。事实上，参与小鼠胚胎前肠形态的基因失活，该阶段甲状腺原基的发育停滞。信号损伤时内胚层细胞形成还原肠组织，而非甲状腺。消除Nodal信号通路的辅助受体的活性，发现包括甲状腺在内的肠管等不成形，缺少Nodal的下行效应物Gata5，内胚层细胞形成还原肠组织但不形成甲状腺。然而，这些影响甲状腺发育的机制似乎专属鱼类，因为小鼠胚胎中既没有Gata5也没有Sox17（被Gata5控制的基因）[3]。

据报道，邻近内胚层的心脏组织信号具有诱导肝脏、胰腺和肺特化作用[4]。内胚层细胞由于从间质或相邻的中胚层得到诱导信号，可得到甲状腺命运的结局。研究发现，小鼠甲状腺发育时，最早可识别的是E8.5的甲状腺原基，出现在靠近主动脉囊的位置，处于心脏区域，产生胚胎心脏血液流出和咽动脉。观察表明，来源于心脏中胚层或主动脉囊内皮层的短距离诱导信号，对未分化内胚层细胞产生甲状腺命运的结局。事实上，改变小鼠前肠结构可诱导心脏发育受损，心脏畸形最常伴随的出生缺陷是人类TD和DiGeorge综合征（先天性甲状腺功能减退和先天性心脏缺陷的风险增加）[5]。

从斑马鱼和其他物种获取的数据表明，外因子控制甲状腺特化。斑马鱼中也发现甲状腺原基和主动脉囊的紧密关系。该物种中，缺少近甲状腺初始发育位置的心脏中胚层bHLH转录因子Hand2的表达，内胚层表现正常但未出现甲状腺前体细胞。实验报告明显表明，Hand2在甲状腺特化过程中起到非细胞自发性的功能，成纤维细胞生长因子8（FGF8）参与此过程。

其他物种中甲状腺特化成纤维细胞生长因子信号的作用也在研究。鸡卵中，成纤维细胞生长因子4参与内胚层沿前后轴生长过程。此外，晚期阶段成纤维细胞生长因子抑制HHEX的 NKX2-1/TTF1在腹前肠的表达。已证明小鼠甲状腺发育需要成纤维细胞生长因子信号，但这些因子的作用尚未被论证。