H2O2生成的遗传缺陷

已证实DUOX2和DUOXA2的基因突变与先天性甲减有关，并且DUOX2和DUOXA2在甲状腺细胞的H2O2生成中起了重要作用。DUOX2可以补偿DUOX1/DUOXA1的缺失。(https://www.daowen.com)

2002年Moreno JC等[107]首次检测到DUOX的基因突变，检测对象为9个先天性甲减患者，过氯酸盐释放实验阳性，其中一个为永久性甲减，其余8个均为一过性甲减。从他们出生就开始进行随访观察，其中一个患者被诊断为完全碘有机化障碍（Tiod）和永久性甲减，其余8个均为部分碘有机化障碍（Piod）和一过性甲减。在这8个一过性甲减的患者中有3个检测到了杂合性无义突变（Q686X、R701X、S965FSX994），这提示DUOX2的单等位基因突变会导致单倍体剂量不足，从而引起轻度的一过性甲减，然而这种甲减的状态只是局限在新生儿阶段，因为新生儿阶段对于甲状腺激素的需求特别高；唯一的一个严重的永久性甲减的患者检测到了DUOX2的双等位基因的无义突变（R434X）。这4种突变都会导致DUOX2基因严重截短并丧失H2O2生成功能位点。以上检测结果提示双等位基因DUOX2突变会引起永久性甲减，单等位基因突变会引起一过性甲减。其他相关研究也提示DUOX2双等位基因突变与严重型或一过性甲减相关，DUOX2单等位基因突变与一过性或轻度永久性甲减相关。

Ohye H等学者[108]发现一位成年日本患者含有DUOX2双等位基因突变，但是这名患者甲状腺功能正常，甲状腺肿逐渐扩大，过氯酸盐释放实验阳性，这个观察结果证实了在碘充足区域的甲功正常的甲状腺肿大患者，甲状腺激素合成障碍可能是由于其潜在的分子缺陷。动物实验研究发现DUOX2错义突变的thyd鼠表现为甲减，然而靶向破坏DUOX1的鼠则表现为甲状腺功能正常[109]。

后续许多研究证实了双等位基因DUOX2突变和PIOD之间的关联。含有杂合性突变（R376W）和无义突变（R842X）的患者会产生没有任何功能的蛋白，并表现为PIOD和甲状腺功能亢进，这提示DUOX1至少可以部分补偿DUOX2的缺失[110]。Varela V[111]也发现了与先天性甲减PIOD患者相关的两种突变，一种是杂合性突变（Q36H和S965FSX994），另一种是无义/剪接突变（G418FSX482和g.IVS19-2A＞C）。Maruo Y[112]在研究一过性甲减和DUOX2双等位基因突变的关联中发现，在一个家庭中，4个兄弟姐妹存在着框移突变（1479SFSX2和K628RFSX10），从而导致DUOX2活性丧失，其中3个人在出生时表现为低T4水平，甲状腺轻度肿大，当他们9岁时甲状腺激素的替代治疗已经停止发挥作用了。

2015年中国的一项研究首次发现了DUOXA2的无义突变（Y246X）[113]，提示DUOXA2的突变与永久性轻度甲减相关。这种突变会导致DUOXA2基因缩短，失去了体外重建H2O2生成系统的能力。另外在一个一过性轻度甲减患者身上检测到了DUOX/DUOXA位点的复杂遗传变异，其母源DUOXA2等位基因有一个点突变，其父源染色体上存在DUOX2、DUOXA2和DUOXA1的碱基缺失[114]。