促甲状腺激素受体

TSH与促黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）受体和FSH受体属于同一受体家族，它们具有较高的同源性。TSHR形成两个亚单位：氨基端部分的α亚单位和羧基端部分的β亚单位，借二硫键相连，随后在二硫键异构酶的作用下，二硫键还原断裂，β亚单位保留在细胞膜上，α亚单位随着游离出来，称为α亚单位脱落。TSHR胞外域的裂解和脱落现象在甲状腺功能调节中具有重要的病理生理意义。研究显示，只有已裂解的受体才能与G蛋白偶联，且“脱落”可能在TSHR失去外周免疫耐受中具重要作用。TSHR中α亚单位的构象改变，在TSHR激活中起到关键作用。TSHR的自发裂解和α亚单位的脱落与Graves病病程中甲状腺肿和甲状腺功能亢进的进展密切相关[9-12]。

虽然TSHR与LH受体和FSH受体属同一家族，但TSHR极易引发自身抗体，而LH受体和FSH受体几乎不引起自身抗体。α亚单位作为自身抗原触发TSHR的自身免疫，这是TSHR易于诱发自身抗体的主要原因。α亚单位脱落后，某些抗原表位暴露出来，从而诱发自身免疫。将表达α亚单位的腺病毒免疫BALB/C小鼠，可诱发甲状腺刺激抗体（Thyroid-Stimulating Antibodies，TSAb），其中65%～85%小鼠发生甲状腺功能亢进和甲状腺肿大，这一作用远强于表达全受体的腺病毒，后者诱导甲状腺功能亢进发生的比例仅约50%[13-14]。因此，α亚单位的脱落对于TSAb的形成有重要意义。(https://www.daowen.com)

TSH是由垂体前叶分泌的一种糖蛋白，TSH作用的靶器官是甲状腺，它是通过与甲状腺细胞膜上的TSHR结合，启动cAMP第二信号系统从而引发一系列生物学反应，促进甲状腺激素的分泌，提高甲状腺的摄碘能力并促进甲状腺激素的合成、释放，对甲状腺组织的生长、分化等起着非常重要的作用[14]。

TSH受体被TSH激活的方式是，TSH受体细胞外功能区首先与TSH的β亚基集合，然后通过TSHβ亚基的羧基端插入受体穿膜部分的陷窝中，或通过β亚基的糖残基途径进一步激活受体。被激活的受体在人甲状腺内可通过3个反应途径而产生生物学效应：①腺苷酸环化酶（AC）-cAMP级联反应，TRAb和TSH受体结合后，通过G蛋白偶联作用激活AC-cAMP途径。G蛋白是连接受体和效应器之间的中介物质，可根据其调节cAMP生成的能力，分为刺激性G蛋白（Gs）和抑制性G蛋白（Gi）。Gs激活AC刺激cAMP生成，Gi抑制AC减少cAMP生成。TRAb通过与TSH受体结合，以持续且不受调控的刺激影响Gs含量。AC-cAMP途径处于活跃状态，cAMP生成增加，从而增加碘离子的主动转运及甲状腺素的合成和分泌，并增加甲状腺自身抗原甲状腺球蛋白和过氧化物酶的合成，刺激甲状腺生长，引起甲状腺功能亢进。②磷酸肌醇-Ca2+级联反应，TRAb和TSH受体结合后，可激活磷酸-Ca2+途径，使三磷酸肌醇增加并促进细胞内钙动员，进而以Ca2+作为第二信使影响甲状腺功能，如碘的有机化、甲状腺球蛋白的碘化和过氧化氢生成及甲状腺激素合成。③磷脂酶A2途径，磷脂- Ca2+途径的中心环节是磷脂酰肌醇二磷酸水解产生三磷酸肌醇和二酰基甘油，三磷酸肌醇和二酰基甘油均可作为第二信使。二酰基甘油的第二信使作用主要是通过激活蛋白激酶C而实现的。另外，二酰基甘油还可在相应脂酶的作用下产生花生四烯酸或通过二酰基甘油激酶产生磷脂酸，再经磷脂酶A2作用生成花生四烯酸参与前列腺素的代谢。TRAb与TSH受体结合可激活磷脂酶A2引起花生四烯酸的释放。花生四烯酸的代谢产物前列腺素E2进一步以非cAMP的方式诱导甲状腺细胞功能增强[15-21]。