甲状腺激素控制系统的发育
甲状腺激素控制系统的发育主要涉及如下几个方面[5]：①下丘脑及促甲状腺激素释放激素（Thyrotropin-releasing Hormone，TRH）分泌功能。②垂体及促甲状腺激素（Thyroid-Atimulating Hormone，TSH）分泌功能。③垂体促甲状腺激素细胞表达的TRH受体。④下丘脑、垂体表达的甲状腺激素受体。⑤下丘脑、垂体表达的脱碘酶活性。⑥甲状腺表达的TSH受体及其受体下游反馈系统。
上述因素在逐渐发育成熟的过程中，彼此之间形成复杂的联系和影响，最终主要体现为血清TSH、游离甲状腺素（Free Thyroxine，FT4）水平以及TSH/FT4调定点的变化（表34-1、图34-1）。据此，可以将甲状腺轴调控系统的成熟分为两个阶段：①胎儿期：表现为FT4、TSH升高。②产后期：FT4相对稳定，而TSH降低。
表34-1 胎儿至产后血清TSH、FT4及TSH/FT4的变化[6]
首先，妊娠中期雌激素促进肝脏合成甲状腺素结合球蛋白（Thyroxine-Binding Globulin， TBG），介导总甲状腺素（Total Thyroxine， TT4）水平升高。而随着TBG结合位点逐渐饱和，FT4水平也逐渐增高。与此同时，日趋成熟的下丘脑-垂体-甲状腺系统也促进了胎儿甲状腺激素水平的提高，并参与对TSH/FT4调定点水平的不断调整。这种变化可以一直持续到儿童期，甚至是青少年时期。
其次，整个妊娠期间胎儿TSH水平均高于母体，且高于正常成人。通常认为，在妊娠12周时就能够检测到胎儿TSH的表达，浓度为3～4mIU/L，之后逐渐升高，在妊娠中晚期可以达到6～8mIU/L[5]，有报道称最高可达10mIU/L。该现象提示下丘脑-垂体对T4出现耐受，但其机制尚不明确。
此外，妊娠早期诸如胎盘、胰腺等下丘脑外组织能够合成TRH，而自妊娠中期开始，下丘脑合成TRH[7]。整个妊娠期，胎儿血清TRH水平同TSH一样，也高于母体。但之所以胎儿要维持较高TRH水平的原因，尚无定论。TRH能够与其受体相结合，进而促进TSHβ亚单位的合成。因此，有学者认为妊娠期间TSH升高，而在产后降低，可能是因为妊娠期间TRH分泌升高，而产后降低[8]。(https://www.daowen.com)
图34-1 胎儿、新生儿血清TSH、T4、T3以及rT3的动态变化[7]
甲状腺系统发育进程中的分子事件尚未明确。目前认为，胎儿期升高的TSH、FT4水平可能分别反映了TRH的作用和甲状腺对TSH敏感性的提高。首先，TRH由下丘脑室旁核（Paraventricular Nucleus of Hypothalamus， PNH）合成与分泌，该过程受到三碘甲状腺原氨酸（Triiodothyronine， T3）的调节。因此，诸如室温、儿茶酚胺、NPY以及生长抑素等多种外源/内源因素可以通过对T3水平的调控，进而影响TRH水平。值得注意的是，PVN自身不表达2型脱碘酶（Type 2 Deiodinase， D2），而已知第三脑室基底部和侧壁的脑室膜细胞可以分泌T3。这提示脑脊液中的T4可能经脑室膜细胞表达的D2作用后转化为T3，然后以旁分泌的形式扩散至PVN以及弓形核、正中隆突等其他下丘脑核团。其次，TSH的分泌则接受TRH和T3的共同调节。抑制垂体TSH分泌的T3主要来源于垂体自身表达的D2对T4的转化。因此，妊娠期D2的泛素化和高合成率相互制衡，共同参与对T4水平的调控，构成对垂体TSH分泌的负反馈调节。此外，3型脱碘酶（Type 3 Deiodinase， D3）的失活也是下丘脑-垂体系统重要的调节因子。D3表达于神经元，有助于机体防御超过生理剂量的T3水平。
在下丘脑水平，T3与其核受体结合，抑制Prepro-TRH mRNA的转录以及TRH的合成与分泌。在垂体水平，T3与其β核受体（TRβ2）结合，进而结合TSHα亚单位和β亚单位基因的增强子区域，抑制其表达，从而减少TSH的合成与分泌。T3α核受体（TRα）可能促进TSH的分泌。因为敲除TRα基因小鼠表现出TSH分泌失常，而非T4水平降低。目前学界普遍认为，甲状腺激素通过负反馈机制抑制TSH的分泌，而TRH则通过维持TSH/FT4调定点，进而调节TSH水平。
大鼠甲状腺的发育起自妊娠16～18d，直至产后20～21d成熟。该过程伴随着下丘脑TRH分泌、降解功能的成熟，下丘脑-垂体TRH和T3受体的发育，以及下丘脑和垂体碘甲状腺原氨酸脱碘酶的成熟。大鼠产后17～18d，甲状腺表达TSH受体，并能够观察到显著的甲状腺生长和细胞功能分化。在人类中，胎儿下丘脑-垂体系统在相应时期（约从妊娠后半程至产后数周）可能也存在相似的发育过程。
在胎儿期向产后期进展的过程中，TSH浓度经历急剧的下降。妊娠晚期胎儿血清TSH水平较高，而在产后下降，并在1～2周后维持在一个相对较低的水平。与此同时，FT4水平却未出现显著变化。其机制尚未明确。有学者认为，首先，可能是因为甲状腺对TSH的敏感性以及TSH生物活性的下降相对地上调了胎儿TSH水平以及TSH/FT4调定点。其次，胎儿期胎盘、胎儿胃肠道等下丘脑外组织也能合成、分泌TRH，促使TRH水平相对升高。再次，位于胎儿-胎盘D1表达下降、D3表达上升，促使T4迅速转化为失活的硫酸盐，或反三碘甲状腺原氨酸（Reverse Triiodothyronine， rT3），从而导致胎儿T3水平相对减少。此外，产后TSH糖基化水平和生物活性提高，胎盘源性TRH的缺失，TRH降解活性的增加，T3合成增加而降解下降，以及无活性的甲状腺激素类似物合成的增加，共同作用导致产后TSH水平迅速下降。上述事件以T3水平的升高为最早的标志性变化，而其他适应性变化均相对延迟[4]。