酪氨酸激酶抑制剂
1.FDA批准的甲状腺癌治疗药物
（1）卡博替尼（Cabozantinib， XL184）：卡博替尼是一种主要靶点为MET、VEGFR、RET、c-KIT、AXL、FLT3的TKI，于2012年被FDA 批准用于进展期MTC的治疗[4]。一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（Efficacy of XL184 in Advanced Medullary Thyroid Cancer， EXAM）证实了卡博替尼的有效性[5]。该研究共纳入了330例MTC 患者，随机分组接受相应治疗，观察患者无进展生存期（Progression-Free Survival， PFS）、客观缓解率（Objective Response Rate， ORR）、总生存期（Overall Survival， OS）等指标。研究发现卡博替尼治疗组患者的PFS为11.2个月，较安慰剂组的4.0个月显著提高。但在OS方面，两组并未观察到明显差异。此外，根据RET M918T突变情况进行亚组分析时发现，突变阳性患者使用卡博替尼治疗后其中位OS较阴性患者明显提高。近期该课题组发表的随访调查结果同样支持了这一结论[6]。此后的一项Ⅱ期试验证明了卡博替尼在难治性DTC中的有效性[7]。
卡博替尼最常见的副作用包括腹泻、乏力、头痛、高血压和掌跖感觉丧失性红斑。罕见但严重的不良事件包括胃肠穿孔、出血、血栓栓塞等[5，8]。因此，FDA对使用卡博替尼提出了关于胃肠瘘和出血的重要警告。
（2）乐伐替尼（Lenvatinib）：乐伐替尼是以VEGFR、FGFR、RET和c-KIT为主要靶点的TKI，于2015年被FDA批准用于原位晚期或转移性RRDTC治疗[9]。一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[Study of E7080（Lenvatinib）in Differentiated Cancer of the Thyroid， SELECT]证实了其有效性[10]。该研究共纳入392例RR-DTC患者。结果表明，乐伐替尼组PFS明显长于安慰剂对照组，分别为18.3个月和3.6个月。乐伐替尼组的ORR（64.8%）也同样明显优于安慰剂组（1.5%）。但两组的OS未见明显差异，可能与安慰剂组在后续接受乐伐替尼治疗有关。乐伐替尼对MTC的治疗作用在此后的一项Ⅱ期临床实验中得到证明[11]。乐伐替尼常见不良反应为高血压、体重减轻、腹泻、蛋白尿、乏力、食欲减退等[12]。
（3）索拉非尼（Sorafenib）：索拉非尼是以RET、VEGFR、FLT3、c-KIT以及BRAF为主要靶点的TKI，于2014年被FDA批准用于原位晚期或转移性RR-DTC[13]。一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（Study of Sorafenib in Locally Advanced or Metastatic Patients with RAI-Refractory Thyroid Cancer，DECISION）针对索拉非尼在难治性甲癌中的治疗作用进行了研究[14]。该项目共纳入417例原位进展或转移性RR-DTC患者。实验结果表明索拉非尼组的PFS为10.8个月，显著优于安慰剂对照组（5.8个月），但两组间OS未见差异。多项Ⅱ期临床实验证实索拉非尼在MTC中的治疗作用，但其在ATC中的治疗作用仍有待商榷[15-18]。Thomas等[19]对索拉非尼在甲状腺癌治疗中产生的毒副作用进行Meta分析，结果显示最常见的副作用是皮肤病（手足皮肤反应和皮疹）和胃肠道反应。体重减轻、疲劳、高血压和关节痛也是常见的副作用。
（4）凡德他尼（Vandetanib）：凡德他尼是一种以VEGFR、EFGR、RET为主要靶点的TKI，2011年被FDA批准用于进展期MTC[20]。凡德他尼作为第一个被批准用于甲状腺癌治疗的TKI，其主要基础为一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ZETA）[21]。该试验共纳入331例MTC患者。研究结果表明，凡德他尼组的PFS（30.5个月）显著优于安慰剂组（19.3个月）。凡德他尼组疾病控制率为87%，同样显著优于安慰剂对照组（71%）。对散发性MTC患者进行RET M918T突变亚组分析发现突变阳性患者对凡德他尼的反应率（54.5%）优于阴性患者（32%），证实RET M918T的突变情况可能对凡德他尼的疗效具有预测作用。凡德他尼在难治性PTC中的作用仍待进一步实验验证[22]。(https://www.daowen.com)
表68-1 药物在Ⅱ期药物实验中对甲状腺癌的治疗作用
注：PR：部分缓解；SD：疾病稳定；w：周；m：月；d：天。
临床实验中凡德他尼最常见的药物副作用是QTc间期延长、腹泻、皮疹、毛囊炎、恶心、高血压和乏力[21-23]。也有临床实验发现服用凡德他尼会影响内分泌激素水平[24]。
2．临床试验药物：目前许多商用靶向治疗药物在甲状腺癌中进行了临床实验，其中许多药物在Ⅱ期药物实验中表现出了对甲状腺癌的治疗作用。临床研究进展如表68-1所示。