二、发病机制
（一）免疫异常
1.细胞免疫
（1）2型炎症反应：AD被认为是Th2主导的过敏性疾病，免疫失衡在其发病机制中占重要地位。在AD发病的全过程中，不论有无皮损、急性期或慢性期，Th2细胞介导的2型炎症均发挥了不可忽视的作用。Th2可通过调节免疫和影响皮肤屏障、瘙痒及诱导Treg细胞重编程Th2样Treg等机制，动态影响AD的发病。
过敏原、细菌蛋白或机械损伤导致皮肤屏障缺陷并激活角质形成细胞，活化的角质形成细胞分泌胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25和IL-33，作用于肥大细胞和抗原提呈细胞。激活的肥大细胞分泌包括2型细胞因子在内的多种细胞因子。IL-33、TSLP和下游Th2细胞因子可直接刺激皮肤感觉神经元，诱发和加重慢性瘙痒。TSLP可激活DCs诱导Th2分化和趋化，IL-33上调了2型先天性淋巴样细胞（innate lymphoid cells 2，ILC2s）中的OX40L，并刺激OX40＋T细胞向Th2型反应分化。树突细胞触发Th2细胞极化并分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-31等引起2型炎症反应。
其中IL-4、IL-13使B细胞产生IgE，随着抗原sIgE抗体的产生，肥大细胞和嗜碱性粒细胞变得敏感，并能识别环境中的过敏原。肥大细胞活化后产生和释放多种生物活性物质（组胺、白三烯等），促进炎症细胞向病变组织趋化，引起红斑、水肿和瘙痒等表现。嗜酸性粒细胞除了大量脱颗粒释放碱性蛋白对组织造成损伤，同时在炎性分子和细胞因子的作用下可募集其他炎症细胞进而加重皮肤损伤。
（2）Th1／Th2失衡：Th1／Th2细胞均由CD4＋T细胞分化而来，在IL-12的作用下，激活的CD4＋T细胞向Th1细胞分化，驱动1型炎症反应。另外，在IL-4的作用下，激活的CD4＋T细胞向Th2细胞分化，驱动2型炎症反应。Th1／Th2细胞通过分泌细胞因子相互交叉调节，相互抑制。
在AD急性期，Th2分化在IL-4的存在下占优势，屏障功能异常使得抗原暴露于皮肤免疫系统，捕获抗原蛋白后朗格汉斯细胞可诱导幼稚T细胞向Th2型转化，刺激Th2和嗜酸性粒细胞趋化因子的表达，从而产生Th2型炎症反应。外周皮肤淋巴细胞相关抗原也参与活化Th2细胞。Th2反应导致IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等细胞因子增加，IL-4和IL-13可上调DCs表达趋化因子CCL17、CCL18和CCL22以及内皮细胞表达CCL26，这些细胞因子协同IL-5可进一步募集Th2细胞和嗜酸性粒细胞，加重皮肤局部炎症反应。IL-5参与嗜酸性粒细胞的增殖、迁移和分化。这些2型炎症反应的产生导致皮肤屏障功能障碍，促进炎症进一步发生，并加重瘙痒，造成皮肤急性病变。
在AD慢性期，皮损主要是由Th1型细胞浸润。炎性树突状表皮细胞通过产生IL-12和IL-18诱导Th1极化。Th1型细胞产生IFN-γ、IL-1和TNF-β，参与细胞介导的炎症反应并抑制Th 2型细胞和IgE合成。IFN-γ通过细胞死亡受体Fas诱导了KCs的凋亡，这一机制可能部分解释了AD慢性期迁延不愈的原因。同时，树突细胞直接活化Th2细胞，活化的炎性Th2细胞分泌大量IL-4和IL-13，造成皮肤角质化，导致皮肤屏障功能障碍，并与Th1共同作用，造成皮肤苔藓化。在AD非皮损区，环境及过敏原容易造成非皮损区域发生免疫激活，这种激活使微炎症环境形成，导致T细胞数量增加、Th2细胞产生，最终引起2型炎症反应。
2.体液免疫 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）在机体免疫反应中发挥重要作用，Ig的异常可能参与AD的发生、发展过程。Ig A与局部黏膜免疫的发生密切相关，可以介导肠道菌群共生，缺乏可能会引起菌群紊乱，进一步加重AD病情。IgG是机体免疫反应中发挥作用的主要抗体，研究发现AD患儿的IgG降低会加重病情。
IgE与过敏反应的发生密切有关。IgE是体内丰度最低的免疫球蛋白亚型，仅占血清总Ig的0.002%，且IgE表达水平受到严格调控。IgE的生物学功能是由过敏原与免疫细胞上的IgE受体相互作用介导的。IgE有两种受体：高亲和力Fc受体（FcεRⅠ）和低亲和力Fc受体（FcεRⅡ，又称CD23）。FcεRⅠ主要表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，介导Ⅰ型变态反应。FcεRⅡ表达于多种细胞，包括单核细胞、DC、朗格汉斯细胞、嗜酸性粒细胞以及胃肠和呼吸道上皮细胞。抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）上表达的FcεRⅡ能够促进抗原-IgE复合物的摄取，以处理和提呈给T细胞，诱导T细胞活化和促炎细胞因子的释放。肠上皮细胞表面FcεRⅡ介导食物过敏原-IgE复合物从肠腔到黏膜的转运。
西医学认为，AD多属于Ⅰ型超敏反应性疾病，IgE介导的炎性反应在AD发病机制中起关键作用。血清总IgE和过敏原特异性IgE水平升高是外源性AD患者的临床表型特征。IgE水平升高的程度与病情严重程度正相关，且病程越长，IgE值越高，随着病情缓解，则IgE逐渐下降。因此血清IgE对评估AD的严重程度及治疗有重要的价值。
3.其他炎症细胞、炎症介质
（1）嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）：嗜酸性粒细胞起源于骨髓CD34＋造血祖细胞，与嗜碱性粒细胞和肥大细胞一样，是参与过敏反应的主要效应细胞之一。正常皮肤组织无嗜酸性粒细胞，而AD患者外周血嗜酸性粒细胞增多，皮损处可见嗜酸性粒细胞浸润，且其数量与疾病的严重程度相关。
（2）朗格汉斯细胞：朗格汉斯细胞（langerhans cell，LC）作为表皮抗原提呈细胞，在免疫应答及炎症诱导方面有重要作用，参与AD中的皮肤屏障损害、微生物感染、炎症的启动和诱导等方面，通过抑制LC相关分子的表达可起到抑制炎症、治疗AD的作用。
LC的迁移是抗原特异性致敏反应中关键的过程，My D88信号、IL-1、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子及芳香烃受体可能参与AD中LC的迁移。AD中活化的LC可以通过表达相关细胞因子，增强Th2型免疫反应，抑制Th1型免疫反应，还可以通过诱导胸腺来源Tregs细胞增殖调控炎症类型，主导Th2极化反应。倍他米松、大环内酯类抗生素可以抑制朗格汉斯细胞诱导Th2型炎症，组胺H4受体拮抗剂则可抑制朗格汉斯细胞表达CCL17和CCL22，从而达到治疗AD的作用。
（3）肥大细胞（mast cell，MC）：在急性AD皮损中，MC的总数量正常，仅脱颗粒形态细胞比例增多，然而在慢性AD中，MC的数目则显著增多。MC活化后可释放多种活性物质，目前分为三类：①预先合成的化学介质及蛋白，如组胺、5-羟色胺、蛋白酶（包括类胰蛋白酶和糜蛋白酶）等。②重新合成的脂质及代谢产物，如前列腺素、白三烯等。③预先合成或重新合成的细胞因子、趋化因子和生长因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等。(https://www.daowen.com)
其中组胺、5-羟色胺、类胰蛋白酶参与AD瘙痒的发生。前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可以显著抑制Th1细胞反应，增加Th2细胞产生IL-4等细胞因子，导致Th1／Th2平衡失调，从而诱发和加重AD。白三烯被认为在AD发病和保持特应性状态中起着关键性作用。TNF-α、组胺可导致角质形成细胞表达细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule- 1，ICAM-1）上调，增强局部炎症反应；促进角质形成细胞和白细胞之间的相互作用；使白细胞与内皮细胞间的黏附作用增强，促进内皮细胞活化，使它们更容易穿透内皮。TNF-α、神经生长因子可降低神经细胞兴奋的阈值，参与瘙痒的发生。
（4）P物质（substance P，SP）：SP是有特异性的神经活性和促炎活性的神经肽，能够诱导炎症介质如细胞因子和组胺的释放并引起血管扩张，进而诱导过敏反应。SP来源广泛，体内的多种细胞包括神经细胞和炎性细胞如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和DC均可分泌SP。神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor，NK1R）是神经系统和外周组织SP的高亲和力受体，SP可通过激活NK1R增强皮肤的炎症反应。研究发现NK1R敲除鼠和NK1R拮抗剂可抑制神经-炎症皮肤损伤、NK1R拮抗剂可以缓解慢性瘙痒。这些研究结果提示SP／NK1R可能参与AD发病。
（二）皮肤屏障
皮肤屏障通常指表皮的物理性或机械性屏障结构，由角质细胞、细胞间脂质构成的“砖墙”结构与覆盖在这层砖墙结构之外的水脂膜构成，具有防护机械性损伤、抵御化学物质和微生物侵袭、防止体内营养物质流失等作用。
皮肤屏障功能障碍是AD的重要特征，不仅与基因相关的皮肤屏障先天缺陷密切相关，也是皮肤异常免疫所致的结果，同时还受清洁、外源性蛋白酶、搔抓等外源性因素影响。受损的皮肤屏障功能和异常免疫反应交互作用，共同参与AD的发病。皮肤屏障功能障碍临床主要表现为皮肤干燥、角质层的保水能力下降、对过敏原等外来致病因素的防御功能减弱。
1.结构异常
（1）中间丝聚合蛋白：角质层结构蛋白中的中间丝聚合蛋白表达下降不仅与FLG基因突变有关，也受FLG分子拷贝数量差异、甲基化程度不一、表皮湿度下降、皮肤激惹及机械损坏、皮肤细胞因子不平衡（Th2细胞因子、IL-17、IL-22、IL-25和IL-31）、局部微生物定植、局部和系统治疗方式等因素影响。中间丝聚合蛋白表达下降会引起角质形成细胞分化异常、角层细胞完整性及黏合程度受损、紧密连接形成障碍、皮肤储水功能下降、角质层酸化、脂质形成障碍、皮肤易于感染，同时诱导亚临床炎症反应，使得皮肤对低分子量水溶性微量物质通透性增加、对刺激物及半抗原的炎症反应阈值下降、对经皮肤过敏原致敏反应增强等。
（2）角蛋白：角蛋白是角质形成细胞的主要结构蛋白，是表皮细胞稳定和正常分化的基础。在AD损伤皮肤中，IL-4、IL-13等Th2细胞因子抑制了角蛋白1／10（K1／K10）的表达，破坏了AD患者皮损中棘层结构蛋白和黏附分子的表达，说明Th2细胞因子通过引起棘层、角质层和颗粒层完整性的破坏参与AD的发病。
（3）转谷氨酰胺酶（transglutaminase，TG）：TG是一个钙离子依赖型酶家族，是角化包膜的组成部分之一。它通过催化底物蛋白质、促进谷氨酰胺和赖氨酸残基的酰基转移反应，产生交联、多胺化或脱酰胺蛋白质。研究发现AD患者血清中TG2的sIgE水平明显升高，皮肤组织中TG2蛋白高表达，且其表达水平与患者的外周血嗜酸性粒细胞计数和SCORAD评分呈显著正相关。
（4）水通道蛋白（aquaporins，AQPs）：AQPs是角质形成细胞中与水分子通透性有关的一个跨膜转运蛋白通道，参与调节细胞内外的水和离子水平，是维持皮肤水合作用的关键因素，其中水通道蛋白3（AQP3）是人体皮肤中主要的水通道蛋白。在AD急性期或慢性期，AQP3 mRNA表达上调，且表达位置上升，在棘细胞层中也有表达，这和AD患者透皮失水、皮肤干燥有密切关系。AQP3表达水平升高时，水分流失，屏障完整性受损，促炎细胞因子产生增加。
（5）紧密连接：表皮中的紧密连接包括跨膜蛋白和胞浆蛋白，跨膜蛋白包括紧密连接蛋白Claudins家族、紧密连接蛋白Occludin、粘连蛋白JAM家族等；胞浆蛋白包括胞质紧密粘连蛋白抗体（ZO-1、ZO-2、ZO-3）和带形蛋白Cingulin等，这些结构起到防止溶液中的分子沿细胞间隙渗入体内的作用。AD患者皮肤中紧密连接屏障功能受损，Claudin-1水平降低，诱导角质形成细胞自主性IL-1β表达，促进表皮对非致病性葡萄球菌的炎症反应，降低超过阈值水平时会导致紧密连接和表皮屏障功能受损，诱发AD。
2.成分改变
（1）表皮脂质：表皮脂质主要包括神经酰胺（ceramide，Cer）、游离脂肪酸和胆固醇等物质，这些物质通过形成板层颗粒和脂质包膜而起到屏障作用，同时还参与调节表皮生长、分化和脱屑等过程。在AD病变皮肤中，Cer明显减少。Cer的表达谱异常或含量下降会导致细胞外脂质组织缺陷，干扰表皮自我更新，使皮肤锁水功能降低，防御和屏障功能减弱，继而引起一系列炎症反应。而损伤皮肤中的Th2细胞因子、TNF-α和IFN-γ，可导致超长链神经酰胺减少和LC神经酰胺增加，表明AD发病机制中表皮屏障功能障碍和细胞因子生成之间存在恶性循环。
（2）抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）：AMPs是主要由角质形成细胞产生的一组功能相似但结构不同的小分子多肽，能破坏细菌的细胞膜或通过细胞膜浸润到细胞内而起到抗菌作用。已有研究表明，AD中均存在抗菌肽的表达失调，且AD皮肤中AMPs水平的降低与Th2细胞因子升高有关。
3.其他 皮肤屏障的破损能够刺激角质形成细胞活化释放趋化因子，吸引T细胞、天然免疫的细胞因子、促Th2炎症反应的细胞因子以及朗格汉斯细胞，诱导皮肤炎症反应，使得皮肤对低分子量水溶性微量物质通透性增加、对刺激物及半抗原的炎症反应阈值下降、对经皮肤过敏原致敏反应增强。皮肤屏障损伤为变异原局部致敏或微生物定植创造了条件，是诱发和加重皮肤炎症的重要基础。屏障功能障碍还能诱导角质形成细胞过表达TSLP、IL-33，后者可以直接与外周感觉神经受体结合，引起瘙痒。