细胞信号转导途径

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是一系列丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化细胞质内的其他蛋白质，并促使其转移至细胞核内而调节转录因子的活性。它主要分为4个亚族：细胞外信号调节蛋白激酶（ERK），c-Jun氨基末端激酶（JNK），p38和ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶1。所有MAPK家族成员均通过苏氨酸/酪氨酸残基羟基侧链的双重磷酸化被激活，苏氨酸与酪氨酸残基之间有一个三肽基序形成的氨基酸间隔。对于JNK而言，这一间隔的氨基酸是脯氨酸；而p38中这一间隔的氨基酸为甘氨酸。JNK、p38都具有一个较小的氨基末端结构域和一个较大的羧基末端结构域，二者由一个交叉区连接在一起。其中羧基末端结构域以α螺旋为主，氨基末端结构域以β折叠为主。两个结构域交界处形成一个裂隙，为ATP结合位点。MAPK的激活是细胞内磷酸化的级联反应，包括三种蛋白激酶活化的序贯磷酸化：始发于MAP3K的激活；激活后的MAP3K可以磷酸化并激活MAP2K；随后MAP2K通过邻近的苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化而激活MAPK。不同的细胞外刺激活化不同的MAPK信号通路，作用于不同的底物，引起特定的细胞生理反应。近来有研究显示活性氧（ROS）作用于相关的MAP3K的下游时，有两个特异性MAP2K可以激活JNK，其中MKK4激活JNK和p38、MKK7激活JNK。

JNK是一种重要的应激活化蛋白激酶，是MAPK的一个亚族。它由3个基因编码：JNK1和JNK2在全身广泛表达，而JNK3仅见于脑、心脏和睾丸。它包括11个结构域：氨基端为Ⅰ～Ⅳ结构域；蛋白激酶激活环状结构位于Ⅶ～Ⅷ结构域保守性氨基酸DFG和APE基序之间，环状结构包含苏氨酸和酪氨酸。当激酶被激活时该处两个氨基酸将被磷酸化；羧基端为Ⅴ～Ⅺ结构域。在未受刺激的细胞中，JNK主要存在于细胞质内，但细胞核内也有一定的分布。在受到刺激后，JNK迅速而显著地聚积于细胞核内，进而导致相应基因表达发生改变。JNK通过选择性剪接而产生10种JNK形式，JNK基因编码的蛋白质具有或无—COOH末端，结果产生大小分别为46 kD和54 kD的两种蛋白质。还有一种剪接方式是选择性编码JNK功能区两个外显子中的一个，但该方式只限于JNK1和JNK2基因。不同组织发出不同指令，通过选择性剪接，JNK改变停泊位点与底物的结合能力，从而决定作用底物的特异性。

有研究显示，JNK发生磷酸化后可与线粒体外膜蛋白Sab结合，进而导致线粒体内膜蛋白DOK4的活性增强，其随后与P-Src发生作用，导致P-Src失活并抑制线粒体电子转运，促使ROS释放增加，最终引起肝细胞发生坏死。而这个过程中最为关键的是维持JNK的活性，该途径被称为JNK-Sab-ROS活化环。JNK介导的ROS的产生增强了APAP的毒性作用，导致线粒体通透性转换（MPT）增加，进而引起肝细胞的坏死。在肿瘤坏死因子/半乳糖胺（TNF/galactosamine）诱导的肝细胞凋亡的研究中发现，持续的JNK激活对调控Bcl家族成员活性至关重要，而该家族成员控制线粒体外膜通透性，决定细胞色素c和其他凋亡蛋白的释放。总结这一系列研究发现Sab发挥着重要的作用，它是一种线粒体外膜蛋白，靶向点为JNK，并且是JNK的底物，当JNK磷酸化Sab后，线粒体的呼吸链受到损伤，ROS的产生增加，从而进一步损害线粒体的功能。(https://www.daowen.com)

Sab（SH3BP5）是新发现的一种可以与JNK发生作用的蛋白质，它起初是由科学家Wiltshire等通过蛋白质-蛋白质相互作用筛查发现的。该蛋白质的N端部分形成延伸的卷曲螺旋结构，该结构包含SH3结构域，与BTK发生相互作用，并与肌球蛋白重链的结构域具有部分相同的序列。C端部分除具有激酶相互作用基序（kinase interaction motif，KIM）和磷酸受体位点外，没有任何可识别的特征，也没有任何特征与其他已知的蛋白质相似。卷曲螺旋结构域经常涉及二聚化或其他蛋白质-蛋白质相互作用，因此，Sab有可能存在其他类型的结合方式。