第一章　引言

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）在我国是比较常见的恶性肿瘤，WHO国际癌症研究机构的GLOBOCAN项目评估，2018年全球范围内CRC新发病人数约为180万人，其中死亡人数约为88万人，其发病率和死亡率均较高。结直肠腺瘤（colorectal adenoma，CRA）是CRC最主要的癌前疾病。通常认为结直肠肿瘤包括CRC和CRA。国内外学者非常重视结直肠肿瘤的早期诊断，但是由于结直肠肿瘤标志物的实验室血清学诊断缺乏敏感性和特异性，其临床应用受到限制，例如，CEA、CA125和CA19-9等传统标志物的血清学检测操作比较简单，但特异性和敏感性均较低。新开发的分析外周血端粒酶活性和某些miRNA等的新技术，由于操作较为复杂，临床应用价值有待进一步评估验证。粪便DNA和转铁蛋白的检测对结直肠肿瘤的诊断意义有限，但可应用于结直肠肿瘤的筛查等。

时至今日，治疗肿瘤的方法不断发展与更新，新的抗癌药物层出不穷，但顺铂仍是临床上较常用的化疗药物，尤其是其在应用剂量较大时对肿瘤细胞杀伤作用显著，但因严重的毒副作用及耐药性而限制了其广泛应用。(https://www.daowen.com)

顺铂是一个中性、平面正方形的无机复合物，其与DNA发生反应而产生特有的生物学效应，从而发挥修复DNA损伤的作用，进而促使细胞启动不可逆的凋亡程序，导致细胞发生凋亡。顺铂与DNA的相互作用，主要通过一系列自发水合反应来完成。这种单水化的形式被确认为具有高反应性，但这种形式的形成率往往受许多内源性亲核物质限制，如谷胱甘肽（GSH）、甲硫氨酸、金属硫蛋白和蛋白质等。因此，顺铂进入细胞时，它易受到这些物质的影响而导致细胞灭活。顺铂主要与亲核DNA中的嘌呤碱基N7位点发生反应，从而形成DNA-蛋白质、DNA-DNA链间和链内交联等复合物形式。有证据表明，形成的链内加合物可以诱导细胞毒作用的发生。另外，有研究在培养的细胞中发现了一个类似链内交联DACH-硫酸根-铂的复合物，此复合物与链内加合物相比主要的DNA碱基对数量不同。此复合物的发现为清除对顺铂产生耐药性的肿瘤细胞提供了新的临床思路。由于形成的链内加合物可使大量顺铂诱导细胞核损伤，因此，顺铂与DNA结合的总的水平和程度决定了顺铂所产生的细胞毒性的严重程度。虽然顺铂影响DNA复制，但其影响DNA合成与细胞毒性的产生之间不存在相关性。因此，每一个识别蛋白可能会启动一个或多个特定的生物信号应激源，从而使DNA损伤呈现出看似无关的生物学效应，此与顺铂破坏DNA的复制和转录过程是一致的，但这样的生物学效应不一定直接导致细胞死亡。对于顺铂作用的细胞来讲，其生存和促凋亡信号同时被激活，并激活和整合下游的信号分子，最终产生不同的生物学效应，并导致顺铂耐药性的产生。目前有实验表明AKT表达异常可能与顺铂耐药性的产生有关，但顺铂通过何种信号通路来调控AKT的表达目前较少有研究涉及，因此，临床上要想克服应用顺铂治疗肿瘤而产生的耐药性，仍需要开展大量的系统性实验。