结直肠癌发生和发展的通路

（一）经腺瘤癌变通路

结直肠癌绝大多数来自原先存在的腺瘤，即所谓的腺瘤-腺癌顺序（adenoma-carcinoma sequence）。在该顺序中APC-β-catenin通路发挥主要作用。简而言之，正常结直肠上皮在APC基因突变或缺失的基础上，如果发生APC及β-catenin基因甲基化异常，就会导致腺上皮增生，形成发育不良的隐窝；如果继发K-ras基因突变、TP53基因失活、SMAD2和SMAD4等基因的杂合性缺失，将会形成腺瘤；当端粒酶及众多基因发生异常时，就会导致腺瘤转化为腺癌。

（二）锯齿状病变通路

锯齿状病变通路是结直肠癌的另一条形成途径。正常结直肠黏膜细胞发生BRAF基因突变和CIMP后，隐窝上皮细胞过度增殖，同时表面细胞成熟过程发生延迟，导致上皮细胞脱落减慢，形成具有锯齿状组织学特征的微泡型增生性息肉（MVHP）或无蒂锯齿状腺瘤/息肉（SSA/P）。如果继发MSI和MLH1甲基化，就会发生细胞异型增生（SSA/P伴细胞异型增生），当原癌基因和抑癌基因突变进一步增多时可形成腺癌。

（三）溃疡性结肠炎相关的结直肠癌通路

溃疡性结肠炎假息肉形成处的肠黏膜上皮可发生细胞异型增生并可进一步形成腺癌，且一般为多发性结直肠癌。溃疡性结肠炎相关的结直肠癌与散发性结直肠癌发生的分子机制有所不同，如TP53基因异常在散发性结直肠癌患者中多发生在腺瘤向腺癌转变的阶段，而溃疡性结肠炎相关的结直肠癌在很早期的上皮增生阶段就有TP53基因的改变。(https://www.daowen.com)

（四）幼年性息肉病-癌途径

幼年性息肉病是一种罕见的染色体显性遗传性疾病，属于错构瘤性息肉病的一种，多发于直肠和乙状结肠，主要临床表现为便血。其可分为婴儿型、结肠型和胃肠道弥漫型。目前认为，幼年性息肉具有一定的恶变潜能，部分幼年性息肉病的发生是由SMAD4基因突变所致。SMAD4基因编码的蛋白质属于SMAD家族，其自身形成同源复合物或与其他的SMAD家族成员形成异源复合物，转移到细胞核内，与其他转录因子协同作用，调节TGF-β应答基因的转录。SMAD4功能失活或表达水平低下可影响TGF-β的信号转导并参与肿瘤的形成。有研究发现SMAD4在结直肠癌患者中功能缺失的比例约为30％。超过一半的幼年性息肉病患者中SMAD4基因发生突变。

（五）遗传性结直肠癌

遗传性结直肠癌主要有两类：①家族性腺瘤性息肉病癌变，其发生主要是由于APC基因突变。②遗传性非息肉性结直肠癌，其发生与MSI通路密切相关。遗传性非息肉性结直肠癌的MSI主要与DNA错配修复基因胚系突变有关，主要表现为MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因胚系突变，而不是体系突变，所以其是一种遗传性疾病，其中尤以MLH1、MSH2基因胚系突变较为常见。