STAT3抑制剂与结直肠癌

在葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的溃疡性结肠炎（UC）模型中，肠上皮细胞中应用STAT3特异性抑制剂后，炎症细胞的增殖被抑制，肿瘤发生率降低。在其他结直肠癌（CRC）模型中也发现，STAT3活性增强，进而使gp130受体发生突变，从而促进CRC的发生和发展，因此STAT3激活剂IL-6在CRC相关炎症中发挥重要调控作用。近年来，众多动物实验和临床研究均发现IL-6在UC和CRC中发挥非常重要的调控作用。研究发现UC和CRC的微环境中的IL-6主要来源于两种细胞，即内皮细胞和免疫细胞。其中免疫细胞Th17细胞发挥重要作用，该细胞是由Th0细胞在IL-6和IL-23的刺激下分化而成的辅助性T细胞，主要分泌IL-17、IL-22等促炎因子。近年来研究发现IL-17是T细胞来源细胞因子，该家族包括6个成员的配体（IL-17A至IL-17F）和5个受体（IL-17RA至IL-17RD和SEF）。IL-17是一种主要由活化的T细胞产生的促炎因子，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子，如IL-6、IL-8、GM-CSF和化学增活素及细胞黏附分子1（cellular adhesion molecule 1，CAM-1），从而导致炎症的产生。在阐述IL-17和IL-22等促炎因子是否参与CRC的研究中发现，IL-17主要由T细胞产生并可通过促血管生成来促进CRC的发生，而IL-22不具备此作用。亦有研究证明在CRC细胞系中IL-22表达水平增高，从而促进肿瘤细胞的生长。IL-22和IL-17A均可促进肠黏膜愈合，而在肠黏膜修复过程中IL-22的产生早于IL-17A，因此IL-22发挥主要作用。此外，杉本等发现IL-22有助于快速改善Th2细胞介导的结肠炎导致的肠道局部炎症。大量研究发现IL-22导致炎症性肠病（IBD）患者炎症的发生，血清IL-22水平可以间接反映患者的疾病严重程度。另外，有研究发现UC患者血清中IL-22含量相比克罗恩病（CD）患者要高得多。IL-22主要来源于活化的T细胞，其作用于结肠上皮细胞及成纤维细胞，进而导致炎症的发生。研究发现CRC患者体内STAT3的活性增高，引起IL-22分泌增多，导致肿瘤细胞的活性增高，并进一步引起肿瘤细胞发生转移。因此，STAT3可作为治疗CRC的药物的一个靶向蛋白，即通过STAT3抑制剂来抑制STAT3的活性，进而达到治疗CRC的目的。(https://www.daowen.com)